大腸癌における、エピジェネティクスを標的とした新規分子標的治療薬の検討

• 研究課題/領域番号: 16K19943
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学 (2017-2018); 公益財団法人がん研究会 (2016)
• 研究代表者: 徳永 竜馬 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (20594881)
• 研究協力者: 馬場 秀夫
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 大腸癌 / マイクロRNA / 細胞周期 / 血管新生 / 上皮間葉転換 / 化学療法 / JMJD3 / エピジェネティクス / EZH2

研究成果の概要

我々は、JMJD3が大腸癌患者において正常部で高発現であり、その大腸癌局所での低発現は予後不良因子であること、癌抑制遺伝子p15INK4bを制御し大腸癌進展を抑制することを初めて明らかにした。また、マイクロRNAアレイの結果からJMJD3を抑制するマイクロRNAとしてmiR186-5pを同定した。さらに、miR186-5pが大腸癌細胞のアポトーシスを抑制し、細胞周期をすすめ、増殖能を上げることを見出し、臨床検体においてmiR186-5pとJMJD3の発現量が逆相関することを確認した。しかしmiR186-5pの発現量と予後や腫瘍進行度と有意な相関関係は認めなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸癌は本邦における癌罹患数および臓器別癌死亡数で上位を占め、世界的に研究がすすめられている癌腫である。我々は大腸癌におけるエピジェネティクスを標的とした新規分子標的治療薬を開発することを目標として本研究を行った。今まで大腸癌におけるJumonji-domain containing 3 (JMJD3)の役割については報告がなく、今回の研究においてmiR186-5pがJMJD3を制御すること、および癌の進展に関わっていることを初めて示すことができた。これはmiR186-5pやJMJD3をターゲットとした新規治療薬の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Monitoring sputum culture in resected esophageal cancer patients with preoperative treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Baba Y, Yamashita K, Ishimoto T, Nakamura K, Ohuchi M, Kiyozumi Y, Izumi D1, Tokunaga R, Harada K, Shigaki H, Kurashige J, Iwatsuki M, Sakamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: Dis Esophagus 巻: 30(12) 号: 12 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1093/dote/dox092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colorectal cancer: epigenetic alterations and their clinical implications. (2017)
  • 著者名/発表者名: Puccini A, Berger MD, Naseem M, Tokunaga R, Battaglin F, Cao S, Hanna DL, McSkane M, Soni S, Zhang W, Lenz HJ
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1868(2) ページ: 439-448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic resection of a tumour in the ischiorectal fossa - a video vignette. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Akiyoshi T, Hiyoshi Y, Fukunaga Y, Ueno M
  • 雑誌名: Colorectal Dis 巻: 19(8) 号: 8 ページ: 787-788
  • DOI: 10.1111/codi.13806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of systemic inflammatory and nutritional scores in colorectal cancer patients who underwent potentially curative resection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Izumi D, Kosumi K, Taki K, Higashi T, Miyata T, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: in press 号: 4 ページ: 740-748
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1102-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] CONUT: a novel independent predictive score for colorectal cancer patients undergoing potentially curative resection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Ohuchi M, Izumi D, Kosumi K, Taki K, Higashi T, Miyamoto Y, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: Int J Colorectal Dis 巻: 32(1) 号: 1 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1007/s00384-016-2668-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The utility of tumor marker combination, including serum P53 antibody, in colorectal cancer treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Yoshida N, Baba H
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 47(5) 号: 5 ページ: 636-642
  • DOI: 10.1007/s00595-016-1464-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-related multiple brain infarctions caused by Trousseau syndrome in a patient with metastatic colon cancer: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Miyamoto Y, Sakamoto Y, Tokunaga R, Kosumi K, Shigaki H, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Baba H
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 2(1) 号: 1 ページ: 91-91
  • DOI: 10.1186/s40792-016-0217-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic and clinical impact of PIK3CA mutation in gastric cancer: pyrosequencing technology and literature review. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Baba Y, Shigaki H, Ishimoto T, Miyake K, Kosumi K, Tokunaga R, Izumi D, Ohuchi M, Nakamura K, Kiyozumi Y, Kurashige J, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Sakamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 16 号: 1 ページ: 400-400
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2422-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic and clinical impact of sarcopenia in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Ida S, Baba Y, Ishimoto T, Kosumi K, Tokunaga R, Izumi D, Ohuchi M, Nakamura K, Kiyozumi Y, Imamura Y, Iwatsuki M, Iwagami S, Miyamoto Y, Sakamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Dis Esophagus. 巻: 29(6) 号: 6 ページ: 627-33
  • DOI: 10.1111/dote.12381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor/normal esophagus ratio in (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for response and prognosis stratification after neoadjuvant chemotherapy for esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi D, Yoshida N, Watanabe M, Shiraishi S, Ishimoto T, Kosumi K, Tokunaga R, Taki K, Higashi T, Harada K, Miyata T, Ida S, Imamura Y, Iwagami S, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yamashita Y, Baba H
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51(8) 号: 8 ページ: 788-95
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1150-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil/lymphocyte ratio predicts the prognosis in esophageal squamous cell carcinoma patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M, Kiyozumi Y, Izumi D, Tokunaga R, Taki K, Higashi T, Miyata T, Kurashige J, Hiyoshi Y, Iwagami S, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 46(4) 号: 4 ページ: 405-13
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1197-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] APOBEC3B is an enzymatic source of molecular alterations in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M, Kiyozumi Y, Izumi D, Tokunaga R, Taki K, Higashi T, Miyata T, Shigaki H, Kurashige J, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Iwagami S, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: Med Oncol. 巻: 33(3) 号: 3 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0739-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omental flap after pelvic exenteration for pelvic cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Akiyama T, Sakamoto Y, Tokunaga R, Ohuchi M, Shigaki H, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 46(12) 号: 12 ページ: 1471-1475
  • DOI: 10.1007/s00595-016-1348-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orbital Apex Syndrome Caused by Invasive Aspergillosis as an Adverse Effect of Systemic Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer: a Case Report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Sakamoto Y, Ohuchi M, Tokunaga R, Shigaki H, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36(2) ページ: 821-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retroileal colorectal anastomosis after extended left colectomy: application for laparoscopic surgery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Tokunaga R, Miyamoto Y, Ohuchi M, Nakamura K, Kosumi K, Harada K, Shigaki H, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 46(12) 号: 12 ページ: 1476-1478
  • DOI: 10.1007/s00595-016-1313-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor receptor 2 expression, but not its genetic amplification, is associated with tumor growth and worse survival in esophagogastric junction adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Imamura Y, Nakamura K, Ishimoto T, Nakagawa S, Miyake K, Nakaji Y, Tsuda Y, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Saeki H, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Oda Y, Bass AJ, Maehara Y, Baba H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press 号: 15 ページ: 19748-61
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7782
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Prognostic Significance of Histone Lysine Demethylase JMJD3/KDM6B in Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Miyake K, Izumi D, Kosumi K, Taki K, Higashi T, Imamura Y, Ishimoto T, Iwatsuki M, Baba Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 23(2) 号: 2 ページ: 678-85
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4879-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative Nutritional Assessment by Controlling Nutritional Status (CONUT) is Useful to estimate Postoperative Morbidity After Esophagectomy for Esophageal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Baba Y, Shigaki H, Harada K, Iwatsuki M, Kurashige J, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Ishimoto T, Kosumi K, Tokunaga R, Imamura Y, Ida S, Hiyoshi Y, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: World J Surg 巻: 40(8) 号: 8 ページ: 1910-7
  • DOI: 10.1007/s00268-016-3549-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors of early recurrence within 6 months after esophagectomy following neoadjuvant chemotherapy for resectable advanced esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Baba Y, Shigaki H, Harada K, Iwatsuki M, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Kurashige J, Kosumi K, Tokunaga R, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 21(6) 号: 6 ページ: 1071-1078
  • DOI: 10.1007/s10147-016-0994-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Esophagus Position on Surgical Difficulty and Postoperative Morbidities After Thoracoscopic Esophagectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Baba Y, Shigaki H, Shiraishi S, Harada K, Watanabe M, Iwatsuki M, Kurashige J, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Ishimoto T, Kosumi K, Tokunaga R, Yamashita Y, Baba H
  • 雑誌名: Semin Thorac Cardiovasc Surg 巻: 28(1) 号: 1 ページ: 172-9
  • DOI: 10.1053/j.semtcvs.2015.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence and risk factors of synchronous colorectal cancer in patients with esophageal cancer: an analysis of 480 consecutive colonoscopies before surgery (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Tamaoki Y, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Iwatsuki M, Shono T, Miyamoto H, Imuta M, Kurashige J, Sawayama H, Tokunaga R, Watanabe M, Sasaki Y, Yamashita Y, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 6 号: 6 ページ: 1079-1084
  • DOI: 10.1007/s10147-016-1015-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Duration of Smoking Cessation and Postoperative Morbidity After Esophagectomy for Esophageal Cancer: How Long Should Patients Stop Smoking Before Surgery? (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Baba Y, Hiyoshi Y, Shigaki H, Kurashige J, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Iwatsuki M, Ishimoto T, Kosumi K, Sugihara H, Harada K, Tokunaga R, Izumi D, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: World J Surg 巻: 40(1) 号: 1 ページ: 142-7
  • DOI: 10.1007/s00268-015-3236-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] miR 186-5p はヒストン脱メチル化酵素JMJD3/KDM6Bの抑制を介し大腸癌における腫瘍増殖を促進させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳永 竜馬、坂本 快郎、大内 繭子、中村 健一、 美馬 浩介、澤山 浩、木下 浩一、辛島 龍一、 岩槻 政晃、馬場 祥史、宮本 裕士、吉田 直矢、 馬場 秀夫
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル（鹿児島県）