変形性関節症に伴う関節破壊および疼痛に対するVEGF受容体阻害薬の効果検証

• 研究課題/領域番号: 16K20068
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 長尾 雅史 順天堂大学, 革新的医療技術開発研究センター, 講師 (50384110)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 変形性膝関節症 / 血管因子増殖因子 / 軟骨代謝 / 血管内皮増殖因子 / 変形性関節症 / 臨床 / 治療

研究成果の概要

遺伝子改変マウスの研究から、成長段階においてVEGFは軟骨細胞の生存因子として機能することが明らかとなった。一方、外傷性変形性関節症（OA）モデルを用いた研究の結果、OAに対してVEGF促進的に働き、成長段階は異なることが明らかとなった。抗VEGF抗体の関節内投与ではOA進行の抑制効果が見られ、2型VEGF受容体のリン酸化が抑制されたことからOAにおけるVEGFシグナルは2型VEGF受容体を介す可能性が示唆された。2型VEGF受容体阻害薬の経口投与によりOA進行の抑制効果が見られたが、抗VEGF抗体関節内投与と比べ、その効果は少なかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

変形性関節症（OA）は関節軟骨の変性と摩耗を経て、関節の変形をきたす疾患である。様々なOA発症の分子機構への理解が深まっているが、現在用いられる薬剤は消炎鎮痛を目的とするものであり、OA進行の抑制あるいは改善をもたらす治療薬の開発が期待されている。本研究を通じて、マウスモデルにおいて、VEGFは膝OAの進行に促進的に働き、抗VEGFの抗体やVEGF阻害薬の投与により膝OAの進行を抑制することが可能であった。今後ヒトにおける膝OAの治療法の候補となりえると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学歯学部(米国)
• [国際共同研究] Harvard School of Dental Medicine/Rush University(米国)
• [国際共同研究] Harvard School of Dental Medicine/Rush Unicersity(米国)
• [雑誌論文] 変形性膝関節症における血管内皮増殖因子VEGFの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史
  • 雑誌名: Journal of Musculoskeletal Pain Research 巻: 11 ページ: 2186-2796
• [雑誌論文] Biomechanical evaluation of a transcondylar screw from the dorsolateral plate support on the stabilization of orthogonal plate configuration in distal humeral fracture (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara Akira、Kudo Toshiya、Ichihara Satoshi、Iwase Hideaki、Nagao Masashi、Maruyama Yuichiro、Kaneko Kazuo
  • 雑誌名: Injury 巻: 50 号: 2 ページ: 256-262
  • DOI: 10.1016/j.injury.2018.12.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Playing football on artificial turf as a risk factor for fifth metatarsal stress fracture: a retrospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamori Takayuki、Nagao Masashi、Sawa Ryuichi、Tumilty Steve、Yoshimura Masafumi、Saita Yoshitomo、Ikeda Hiroshi、Kaneko Kazuo
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 9 号: 2 ページ: e022864-e022864
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2018-022864
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High incidence of posterior glenoid dysplasia of the shoulder in young baseball players (2019)
  • 著者名/発表者名: Kirimura Kengo、Nagao Masashi、Sugiyama Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Shoulder and Elbow Surgery 巻: 28 号: 1 ページ: 82-87
  • DOI: 10.1016/j.jse.2018.06.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knee hyperextension and a small lateral condyle are associated with greater quantified antero-lateral rotatory instability in the patients with a complete anterior cruciate ligament (ACL) rupture (2018)
  • 著者名/発表者名: Saita Yoshitomo、Schoenhuber Herbert、Thi?bat Gabriele、Ravasio Giovanni、Pozzoni Roberto、Panzeri Andrea、Galli Marco、Nagao Masashi、Takazawa Yuji、Ikeda Hiroshi、Kaneko Kazuo
  • 雑誌名: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 巻: 27 号: 3 ページ: 868-874
  • DOI: 10.1007/s00167-018-5143-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 臨床研究法の施行と再生医療等安全性確保法施行規則改正に関して (2018)
  • 著者名/発表者名: 本間 康弘, 岩崎 昭夫, 長尾 雅史, 平野 景子, 飛田 護邦, 西崎 祐史, 藤林 和俊, 眞野 訓, 奥澤 淳司
  • 雑誌名: 再生医療 巻: 17 ページ: 326-332
  • NAID: 40021675185
• [雑誌論文] 骨粗鬆症がもたらす脊椎関連の痛み (2018)
  • 著者名/発表者名: 野尻 英俊, 石島 旨章, 長尾 雅史, 奥田 貴俊, 金子 和夫
  • 雑誌名: ペインクリニック 巻: 40 ページ: 239-244
• [雑誌論文] 変形性膝関節症の運動療法 その意義と実際 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石島 旨章, 金子 晴香, 清村 幸雄, 劉 立足, 有田 均, 羽田 晋之介, 青木 孝子, 西尾 啓史, 塩澤 淳, 根岸 義文, 百枝 雅裕, 長尾 雅史, 永山 正隆, 斎田 良知, 高澤 祐治, 池田 浩, 岡田 保典, 黒澤 尚, 金子 和夫
  • 雑誌名: ペインクリニック 巻: 17 ページ: 326-332
• [雑誌論文] スポーツ傷害の予防・診断・治療】 スポーツ障害予防 第5中足骨疲労骨折(Jones骨折)の予防 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋田 良知, 池田 浩, 小林 洋平, 長尾 雅史, 小林 慶司, 金子 和夫
  • 雑誌名: 別冊整形外科 巻: 73 ページ: 1215-1228
• [雑誌論文] 【変形性膝関節症の早期病変の診断から治療まで】 早期OAの病態 早期膝OAの臨床病態 軟骨成分を加味した骨棘と半月板逸脱の関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石島 旨章, 羽田 晋之介, 金子 晴香, 劉 立足, 青木 孝子, 根岸 義文, 百枝 雅裕, 久保田 光昭, 長尾 雅史, 斎田 良知, 高澤 祐治, 池田 浩, 岡田 保典, 金子 和夫
  • 雑誌名: THE BONE 巻: 32 ページ: 45-53
• [雑誌論文] Prediction Model of In-Hospital Mortality After Hip Fracture Surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo Atsushi、Baer Heather J.、Nagao Masashi、Weaver Michael J.
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Trauma 巻: 32 号: 1 ページ: 34-38
  • DOI: 10.1097/bot.0000000000001026
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The increase in bone mineral density by bisphosphonate with active vitamin D analog is associated with the serum calcium level within the reference interval in postmenopausal osteoporosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Mayuko、Ishijima Muneaki、Kaneko Haruka、Liu Lizu、Nagao Masashi、Sadatsuki Ryo、Hada Shinnosuke、Arita Hitoshi、Aoki Takako、Yamanaka Makoto、Nojiri Hidetoshi、Sakamoto Yuko、Tokita Akifumi、Kaneko Kazuo
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1442671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular Endothelial Growth Factor in Cartilage Development and Osteoarthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagao Masashi、Hamilton John L.、Kc Ranjan、Berendsen Agnes D.、Duan Xuchen、Cheong Chan Wook、Li Xin、Im Hee-Jeong、Olsen Bjorn R.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 13027-13027
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13417-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Range limitation in hip internal rotation and fifth metatarsal stress fractures (Jones fracture) in professional football players (2017)
  • 著者名/発表者名: Saita Yoshitomo、Nagao Masashi、Kawasaki Takayuki、Kobayashi Yohei、Kobayashi Keiji、Nakajima Hiroki、Takazawa Yuji、Kaneko Kazuo、Ikeda Hiroshi
  • 雑誌名: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 巻: - 号: 7 ページ: 1943-1949
  • DOI: 10.1007/s00167-017-4552-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical activity for knee osteoarthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Ishijima M, Kaneko H, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K.
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 1 ページ: 25-30
• [雑誌論文] Biomechanical properties of orthogonal plate configuration versus parallel plate configuration using the same locking plate system for intra-articular distal humeral fractures under radial or ulnar column axial load. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Hara A, Iwase H, Ichihara S, Nagao M, Maruyama Y, Kaneko K.
  • 雑誌名: Injury 巻: 10 号: 10 ページ: 2071-2076
  • DOI: 10.1016/j.injury.2016.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting VEGF and Its Receptors for the Treatment of Osteoarthritis and Associated Pain (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamilton JL, Nagao M, Levine BR, Chen D, Olsen BR, Im HJ
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 5 号: 5 ページ: 911-924
  • DOI: 10.1002/jbmr.2828
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leukocyte concentration and composition in platelet-rich plasma (PRP) influences the growth factor and protease concentrations (2016)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kobayashi, Yoshitomo Saita, Hirofumi Nishio, Hiroshi Ikeda, Yuji Takazawa, Masashi Nagao, Tomoiku Takaku, Norio Komatsu, Kazuo Kaneko
  • 雑誌名: Journal of orthopaedic science 巻: 21 号: 5 ページ: 683-689
  • DOI: 10.1016/j.jos.2016.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 変形性膝関節症の疼痛と関連する病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石島 旨章(順天堂大学 大学院医学研究科整形外科・運動器医学), 金子 晴香, 羽田 晋之介, 劉 立足, アヌワル・ジャン・ユユプ , 清村 幸雄, 木下 真由子, 有田 均, 塩澤 淳, 青木 孝子, 長尾 雅史, 高澤 祐治, 池田 浩, 岡田 保典, 金子 和夫
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 56 ページ: 632-640
• [学会発表] 骨粗鬆症治療におけるtreat-to-target(T to T) 骨粗鬆症治療におけるtreat-to-target 骨吸収抑制剤(BP製剤)の視点から (2018)
  • 著者名/発表者名: 長尾 雅史, 石島 旨章, 木下 真由子, 金子 和夫
  • 学会等名: 関東整形災害外科学会
• [学会発表] 変形性膝関節症における血管内皮間葉分化転換（EndMT）の関与について (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史 他
  • 学会等名: 日本整形外科学会 2017
• [学会発表] 変形性関節症における血管内皮増殖因子VEGFの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史
  • 学会等名: 日本関節病学会 2017
  • 招待講演
• [学会発表] 軟骨発生および変形性関節症における異なる血管内皮増殖因子の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] サッカー選手における人工芝使用による第5中足骨疲労骨折リスク推定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史
  • 学会等名: 日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会 2017
• [学会発表] サッカー選手における第5中足骨疲労骨折の危険因子としての人工芝のリスク推定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史
  • 学会等名: 日本整形外科スポーツ医学会
• [学会発表] 第五中足骨疲労骨折の撲滅への取り組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史
  • 学会等名: 第5回JJ会合同力ンファレンス
  • 発表場所: 東京ドームホテル
  • 年月日: 2016-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症と血管内皮増殖因子VEGF (2016)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史、Bjron Olsen、Hee-Jeong Im
  • 学会等名: Orthopedic Research Club
  • 発表場所: かずさアカデミアパーク
  • 年月日: 2016-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] 軟骨発生と変形性関節症における血管内皮増殖因子（VEGF）の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史、Bjron Olsen
  • 学会等名: 日本整形外科基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Lower limb alignment as an important factor for managing atypical fracture (2016)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史、斎田良知、石島旨章、金子和夫
  • 学会等名: 日本骨代謝学会、アジア太平洋骨代謝学会議
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2016-07-23
  • 国際学会 / 招待講演