慢性痛が睡眠・覚醒リズムに影響を与える神経科学的メカニズムの解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 16K20085
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 麻酔科学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 伊東 久勝 富山大学, 附属病院, 助教 (60736388)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 疼痛学 / 神経科学 / 薬理学 / 麻酔科学

研究実績の概要

イソフルラン吸入による全身麻酔下にマウスの右側坐骨神経を半周結紮することによって、神経障害性疼痛モデルを作製した。Planter testおよびvon Freyvtestを用いて神経結紮手術７日後から熱痛覚過敏反応および機械的アロディニアが認められることを確認した。この神経障害性疼痛モデルに、全身麻酔下に脳波測定用ヘッドマウントを頭蓋骨にセメントで固定することで、無麻酔下に脳波を測定し、脳波解析ソフトSleep Signを用いて解析し睡眠状態を評価した。その結果、神経障害性疼痛モデルは覚醒期の増加、睡眠量の低下を認めた。さらに覚醒物質であるオレキシンの受容体拮抗薬であるDORA(Dual Orexine Receptor Antagonist)の投与を行い、神経障害性疼痛モデルの睡眠の改善が認められた。一方で、持続時間の長い睡眠の数が減少した。
DORAによる睡眠の改善が神経障害性疼痛に与える影響を調査するために、睡眠の改善が得られた投与量でDORAを神経結紮手術７日後から1週間投与後、Planter testおよびvon Frey testを用いて熱痛覚過敏反応および機械的アロディニアを評価した。その結果、DORA投与終了1時間後に疼痛行動の抑制が認められたが、24時間後には疼痛行動は対象マウスと同様のレベルまで戻った。また、回転カゴ付きケージを用いた自発運動の評価を行ったところ、DORA投与マウスは自発運動量
が低下する可能性が認められた。
そこでNaSSA(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant)を用いて同様の実験を行ったところ、睡眠の改善が得られた。また熱痛覚過敏反応および機械的アロディニアを評価した結果、投与終了1時間後に疼痛行動の抑制が認められた。また、回転カゴ付きケージを用いた自発運動の評価を行ったところ、NaSSA投与マウスは自発運動量低下を認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Transcatheter Aortic Valve Implantation Improves Cardiac Sympathetic Nerve Activity on ¹²³I-Metaiodobenzylguanidine Myocardial Scintigraphy in Severe Aortic Valve Stenosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobajima M, Ueno H, Onoda H, Kuwahara H, Tanaka S, Ushijima R, Fukuda N, Yokoyama S, Nagura S, Doi T, Yamashita A, Fukahara K, Ito H, Kinugawa K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 2 ページ: 579-585
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0817
  • NAID: 130006321857
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of chronic postsurgical pain after thoracotomy and total knee arthroplasty: a retrospective multicenter study in Japan (Japanese Study Group of Subacute Postoperative Pain) (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sugiyama, Hiroki Iida, Fumimasa Amaya, Kanako Matsuo, Yutaka Matsuoka, Keiko Kojima, Fumitaka Matsuno, Takayuki Hamaguchi, Masako Iseki, Keisuke Yamaguchi, Yoshika Takahashi, Atsuko Hara, Yusuke Sugasawa, Mikito Kawamata, Satoshi Tanaka, Yoshimi Inagaki, Akihiro Otsuki, Mitsuaki Yamazaki, Hisakatsu Ito
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia 巻: - 号: 3 ページ: 434-438
  • DOI: 10.1007/s00540-018-2481-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A selective inhibition of c-Fos/activator protein-1 as a potential therapeutic target for intervertebral disc degeneration and associated pain (2017)
  • 著者名/発表者名: Makino Hiroto、Seki Shoji、Yahara Yasuhito、Shiozawa Shunichi、Aikawa Yukihiko、Motomura Hiraku、Nogami Makiko、Watanabe Kenta、Sainoh Takeshi、Ito Hisakatsu、Tsumaki Noriyuki、Kawaguchi Yoshiharu、Yamazaki Mitsuaki、Kimura Tomoatsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17289-y
  • NAID: 120006542025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Timed Inhibition of Orexin System by Suvorexant Improved Sleep and Glucose Metabolism in Type 2 Diabetic db/db Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Kon K, Ito H, Yamazaki M, Takahara S, Toyooka N, Ishii Y, Sasahara M, Wada T, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 157 号: 11 ページ: 4146-4157
  • DOI: 10.1210/en.2016-1404
  • 査読あり
• [学会発表] Effects of suvorexant on sleep condition in a mouse model of neuropathic pain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisakatsu Itoa, Yoshinori Takemuraa, Mizuki Hattoria, Masaaki Kawakamia, Hiroshi Tsunekib, Toshiyasu Sasaokab, Mitsuaki Yamazaki
  • 学会等名: 6th International Congress on Neuropathic Pain
  • 国際学会
• [学会発表] Influences of the sleep improvement by suvorexant on pain behavior and voluntary activity in neuropathic pain model (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisakatsu Ito, Mizuki Hattori, Masaaki Kawakami, Akiyo Kameyama, Mitsuaki Yamazaki
  • 学会等名: Anesthesiology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of suvorexant on secondary sleep disturbance induced by chronic neuropathic pain (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisakatsu Ito, Yuta Aoki, Yoshinori Takemura, Mitsuaki Yamazaki
  • 学会等名: 16th World Congress on Pain
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of Suvorexant on the sleep disturbance in leptin-resistant (db/db) genetically obese and diabetic mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisakatsu Ito, Hiroshi Tsuneki, Kanta Kon, Toshiyasu Sasaoka, Naoki Toyooka, Yoshinori Takemura, Mitsuaki Yamazaki
  • 学会等名: 10th Forum of Neuroscience
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-07-02
  • 国際学会