血管内皮幹細胞システムを基軸とした糖尿病網膜症および加齢黄斑変性症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 16K20317
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 若林 卓 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20733116)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 血管新生 / 血管内皮細胞 / 幹細胞 / Side population / CD157 / 糖尿病網膜症 / 加齢黄斑変性 / 血管再生 / 血管幹細胞 / 血管内皮幹細胞 / 加齢黄斑変性症

研究成果の概要

糖尿病網膜症や加齢黄斑変性症は中途失明に関わる疾患である。本研究は血管新生に中心的な役割を果たす幹細胞を同定して血管新生との関連を解明し、血管新生を制御する新規治療法の開発を目指すことを目的とした。成果として、①Side population (SP)法を行い網膜・脈絡膜の血管内皮SP細胞を同定、②血管内皮SP細胞に特異的に発現する幹細胞候補分子（CD157）同定（Cell Stem Cell 2018）、③CD157陽性血管内皮細胞が主に静脈に存在し血管のターンオーバーに関与する（血管の幹細胞である）ことを世界で初めて解明した。本研究を進展させ幹細胞を標的とした新規治療法開発を目指したい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病網膜症や加齢黄斑変性症は中途失明に関わる病気であり、現行治療（レーザー、抗VEGF薬、手術）でも病勢を抑えられない場合がある。このため新たな治療法開発を目指す意義がある。
我々は目の網膜血管や脈絡膜血管に存在する幹細胞を今回はじめて発見した。この幹細胞は、毛細血管のターンオーバーにかかわっていることがわかった。糖尿病網膜症や加齢黄斑変性では、網膜や脈絡膜の毛細血管が障害され、病的血管新生が生じて視力が低下する。幹細胞が目の毛細血管を維持する機能を維持できれば、糖尿病網膜症や加齢黄斑変性に対してこれまでと異なる視点で新たな治療法を開発できる可能性があるため、今後もさらに研究を進めていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Isolation of tissue-resident vascular endothelial stem cells from mouse liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Naito Hisamichi、Wakabayashi Taku、Ishida Masako、Gil Chang-Hyun、Iba Tomohiro、Rahmawati Fitriana Nur、Shimizu Shota、Yoder Mervin C.、Takakura Nobuyuki
  • 雑誌名: Nature Protocols 巻: 15 号: 3 ページ: 1066-1081
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0276-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Gas Tamponade on the Intraocular Lens Position and Refractive Error After Phacovitrectomy: A Swept-Source Anterior Segment OCT Analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiraki N, Wakabayashi T, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 127 号: 4 ページ: 511-515
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tachyphylaxis during treatment of exudative age-related macular degeneration with aflibercept. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara C, Wakabayashi T, Fukushima Y, Sayanagi K, Kawasaki R, Sato S, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 巻: 257 号: 11 ページ: 2559-2569
  • DOI: 10.1007/s00417-019-04456-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of tissue-resident endothelial stem cells and their use in regenerative medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: Iba Tomohiro、Naito Hisamichi、Shimizu Shota、Rahmawati Fitriana Nur、Wakabayashi Taku、Takakura Nobuyuki
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 39 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s41232-019-0098-9
  • NAID: 120007096900
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Observation of Treated Iris Neovascularization by Swept-Source-Based En-Face Anterior-Segment Optical Coherence Tomography Angiography (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki D, Sakimoto S, Shiraki A, Wakabayashi T, Fukushima Y, Oie Y, Usui S, Sato S, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 9 号: 1 ページ: 10262-10262
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46514-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Retinal Nonperfusion in Branch Retinal Vein Occlusion Using Wide-Field Optical Coherence Tomography Angiography (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiraki A, Sakimoto S, Tsuboi K, Wakabayashi T, Hara C, Fukushima Y, Sayanagi K, Nishida K, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Acta Ophthalmol . 巻: 97 号: 6 ページ: 913-918
  • DOI: 10.1111/aos.14087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of intravitreal injection of aflibercept or ranibizumab on chorioretinal atrophy in myopic choroidal neovascularization. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayanagi K, Uematsu S, Hara C, Wakabayashi T, Fukushima Y, Sato S, Ikuno Y, Nishida K.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 巻: 257 号: 4 ページ: 749-957
  • DOI: 10.1007/s00417-018-04214-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anterior segment Scheimpflug imaging for detecting primary angle closure disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Winegarner A, Miki A, Kumoi M, Ishida Y, Wakabayashi T, Sakimoto S, Usui S, Matsushita K, Nishida K.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 巻: 257 号: 1 ページ: 161-167
  • DOI: 10.1007/s00417-018-4171-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinal Microvasculature and Visual Acuity after Intravitreal Aflibercept in Diabetic Macular Edema: An Optical Coherence Tomography Angiography Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Busch C, Wakabayashi T, Sato T, Fukushima Y, Hara C, Shiraki N, Winegarner A, Nishida K, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 1561-1561
  • DOI: 10.1038/s41598-018-38248-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Purtscher-like Retinopathy Associated with Systemic Lupus Erythematosus Observed Using Wide-field OCT Angiography. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Wakabayashi T, Nishida K.
  • 雑誌名: Ophthalmol Retina. 巻: 3 号: 1 ページ: 76-76
  • DOI: 10.1016/j.oret.2018.07.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in Retinal Microvasculature and Visual Acuity After Antivascular Endothelial Growth Factor Therapy in Retinal Vein Occlusion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Winegarner A, Wakabayashi T, Fukushima Y, Sato T, Hara-Ueno C, Busch C, Nishiyama I, Shiraki N, Sayanagi K, Nishida K, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 59 号: 7 ページ: 2708-2716
  • DOI: 10.1167/iovs.17-23437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optical Biometry-Based Intraocular Lens Calculation and Refractive Outcomes after Phacovitrectomy for Rhegmatogenous Retinal Detachment and Epiretinal Membrane. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiraki N, Wakabayashi T, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 11319-11319
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29553-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-Temperature Requirement A 1 Causes Photoreceptor Cell Death in Zebrafish Disease Models (2018)
  • 著者名/発表者名: Oura Yoshihito、Nakamura Machiko、Takigawa Tohru、Fukushima Yoko、Wakabayashi Taku、Tsujikawa Motokazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 188 号: 12 ページ: 2729-2744
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA4-Mediated Vascular Network Formation Increases the Efficacy of Anti-PD-1 Therapy against Brain Tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Eino Daisuke、Tsukada Yohei、Naito Hisamichi、Kanemura Yonehiro、Iba Tomohiro、Wakabayashi Taku、Muramatsu Fumitaka、Kidoya Hiroyasu、Arita Hideyuki、Kagawa Naoki、Fujimoto Yasunori、Takara Kazuhiro、Kishima Haruhiko、Takakura Nobuyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 23 ページ: 6607-6620
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-0498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAK1 Prevents Endothelial Apoptosis and Maintains Vascular Integrity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naito H, Iba T, Wakabayashi T, Tai-Nagara I, Suehiro JI, Jia W, Eino D, Sakimoto S, Muramatsu F, Kidoya H, Sakurai H, Satoh T, Akira S, Kubota Y, Takakura N.
  • 雑誌名: Dev Cell. 巻: 48 号: 2 ページ: 151-166
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2018.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD157 Marks Tissue-Resident Endothelial Stem Cells with Homeostatic and Regenerative Properties. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Naito H, Suehiro JI, Lin Y, Kawaji H, Iba T, Kouno T, Ishikawa-Kato S, Furuno M, Takara K, Muramatsu F, Weizhen J, Kidoya H, Ishihara K, Hayashizaki Y, Nishida K, Yoder MC, Takakura N.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 22 号: 3 ページ: 348-397
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term Reconstruction of Foveal Microstructure and Visual Acuity After Idiopathic Macular Hole Repair: Three-year Follow-up Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitao M, Wakabayashi T, Nishida K, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: - 号: 2 ページ: 238-244
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-311689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverted Internal limiting Membrane Insertion versus Standard Internal Limiting Membrane Peeling for Macular Hole Retinal Detachment in High Myopia: One-Year Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Ikuno Y, Shiraki N, Matsumura N, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinal Microvasculature and Visual Acuity after Intravitreal Aflibercept in Eyes with Central Retinal Vein Occlusion: An Optical Coherence Tomography Angiography Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Winegarner A, Wakabayashi T, Hara-Ueno C, Sato T, Busch C, Fukushima Y, Sayanagi K, Nishida K, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Retina 巻: - 号: 10 ページ: 2067-2072
  • DOI: 10.1097/iae.0000000000001828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraoperative B-scan ultrasonography and pars plana vitrectomy for severe open globe injury with hemorrhagic retinal and choroidal detachment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiraki N, Wakabayashi T, Sato T, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 巻: 225 号: 11 ページ: 2287-2291
  • DOI: 10.1007/s00417-017-3771-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid receptor 4 activation augments drug delivery in tumors by tightening endothelial cell-cell contact. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takara K., Eino D., Ando K., Yasuda D., Naito H., Tsukada Y., Iba T., Wakabayashi T., Muramatsu F., Kidoya H., Fukuhara S., Mochizuki N., Ishii S., Kishima H., Takakura N.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 20 号: 9 ページ: 2072-2086
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinal thickness in parafoveal subfields and visual acuity after vitrectomy for macula-off rhegmatogenous retinal detachment repair. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Wakabayashi T, Shiraki N, Sakaguchi H.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 巻: 255 号: 9 ページ: 1737-1742
  • DOI: 10.1007/s00417-017-3716-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinal Microvasculature and Visual Acuity in Eyes With Branch Retinal Vein Occlusion: Imaging Analysis by Optical Coherence Tomography Angiography. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Sato T, Hara-Ueno C, Fukushima Y, Sayanagi K, Shiraki N, Sawa M, Ikuno Y, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 58 号: 4 ページ: 2087-2094
  • DOI: 10.1167/iovs.16-21208
  • 査読あり
• [学会発表] 血管新生の新規分子機構の解明と虚血性眼疾患の治療法開発． (2019)
  • 著者名/発表者名: 若林卓
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会総会．第24回ROHTO AWARD受賞記念講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Retinal microvasculature and visual acuity in branch retinal vein occlusion. (2019)
  • 著者名/発表者名: 若林卓
  • 学会等名: The international Crosstalk Symposium by Young Ophthalmologists.第123回日本眼科学会総会．
• [学会発表] 視機能Upを目指した網膜硝子体疾患の外科的治療戦略． (2019)
  • 著者名/発表者名: 若林卓
  • 学会等名: 第29回愛知眼科フォーラム
• [学会発表] Identification of resident vasculoreparative endothelial stem cells responsible for ocular angiogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Naito H, Takakura N, Nishida K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology, Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] 血管再生は可能？血管における幹細胞研究最前線． (2018)
  • 著者名/発表者名: 若林卓
  • 学会等名: 日本臨床眼科学会
• [学会発表] 近視性網膜分離症に対するFovea sparing ILM peelingの手術成績． (2018)
  • 著者名/発表者名: 若林卓、白木暢彦、佐柳香織、石橋朋幸、坂口裕和、生野恭司、西田幸二．
  • 学会等名: 第2回日本近視学会総会
• [学会発表] 広角OCT angiographyによる増殖糖尿病網膜症の網膜新生血管検出率． (2018)
  • 著者名/発表者名: 白木彰彦、若林卓、原千佳子、福嶋葉子、崎元晋、大浦嘉仁、西田健太郎、佐藤茂、川崎良、坂口裕和、西田幸二．
  • 学会等名: 第72回日本臨床眼科学会
• [学会発表] Vascular endothelial stem cell system in vascular regeneration and maintenance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Naito H, Takakura N.
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial TAK1 inhibits EC apoptosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naito H, Wakabayashi T, Takakura N.
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Simulation of Panretinal Laser Photocoagulation Using Optical Analysis Software. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Sakaguchi H, Wakabayashi T, Nishida K
  • 学会等名: The American Society of Retina Specialists
  • 国際学会
• [学会発表] Intraoperative B-scan Ultrasonography and Pars Plana Vitrectomy for Severe Open Globe Injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Shiraki N, Sakaguchi H, Nishida K
  • 学会等名: The American Society of Retina Specialists
  • 国際学会
• [学会発表] Quantitative Retinal Capillary Density Evaluated by OCT Angiography and Visual Acuity in Eyes With Resolved Branch Retinal Vein Occlusion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Wakabayashi T, Sayanagi K, Fukushima Y, Shiraki N, Hara C, Sakaguchi H.
  • 学会等名: American Academy of Ophthalmology
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2016-10-16
• [学会発表] Inverted ILM insertion vs Standard ILM peeling for macular hole retinal detachment in high myopia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T.
  • 学会等名: 3rd International conference on Pathologic Myopia.
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-10-01
• [学会発表] Retinal microvascular changes in branch retinal vein occlusion evaluated by OCT angiography after intravitreal anti-VEGF therapy: 12-month results. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Nishida K, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 学会等名: The American Society of Retina Specialists
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2016-08-11