抗癌剤耐性口腔扁平上皮癌細胞に対する免疫チェックポイント阻害剤併用療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K20581
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: Ferdous Tarannum 山口大学, 医学部附属病院, 学術研究員 (70647932)
• 研究協力者: 原田 耕志 ; 久野 高博 ; 藤原 里依子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: PD-1 / 5-FU / cisplatin / cetuximab / drud resistance / PD-1抗体 / 5-FU耐性 / Cisplatin耐性 / Cetuximab耐性 / マウスPD-1抗体 / シスプラチン / Cetuximab / 併用療法 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 抗PD-1抗体 / 抗癌剤 / アポトーシス / 口腔扁平上皮癌

研究成果の概要

抗癌剤（5-FU、Cisplatin）または分子標的薬（Cetuximab）耐性口腔扁平上皮癌細胞を作製し、それぞれマウスに移植して各薬剤の耐性腫瘍を作製し、免疫チェックポイント阻害剤(マウス抗PD-1抗体)を投与すると、抗PD-1抗体は抗腫瘍効果を発現し、各薬剤に対して感受性が乏しい状況であっても、抗PD-1抗体と併用することで抗腫瘍効果を増強できた。また薬剤耐性腫瘍に対して、Cetuximabは5-FUやシスプラチンよりもマウス抗PD-1抗体との併用効果が大きかった。以上より、現在免疫チェックポイント阻害剤が単剤投与されているが、抗癌剤や分子標的薬との併用療法は有効性が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究結果から、薬剤耐性腫瘍に対しても免疫チェックポイント阻害剤は抗腫瘍効果を発現可能であり、抗癌剤や分子標的治療薬との併用ではさらに抗腫瘍効果が増強される可能性が示唆された。免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブの１サイクルの治療費は当初5000万円、薬価が下がった現状でさえも2000万円近くまで必要である。またニボルマブが第一選択として使用できない現状では、ニボルマブの奏功率は20%程度でしかない。そこで医療経済学的観点から、また臨床的有用性の点からも、難治性口腔癌に対する適切な治療レジメンの開発が望まれるが、単剤投与では限界があるが、抗癌剤や分子標的薬との併用療法は今後大きく期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] The Elental elemental diet for against chemoradiotherapy-induced oral mucositis: a prospective study in patients with oral squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Haruyasu Minami, Tarannum Ferdous, Yoshiaki Kato, Hirotsugu Umeda, Daiju Horinaga, Kenichiro Uchida, Sung Chul Park, Hideki Hanazawa, Shotaro Takahashi, Misaki Ohota, Hiromi Matsumoto, Junko Maruta, Hiromi Kakutani, Sanae Aritomi, Keiko Shibuya, Katsuaki Mishima
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 10 ページ: 159-167
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of FOXM1 in oral squamous cell carcinoma patients treated by docetaxel-containing regimens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Haruyasu Minami and Katsuaki Mishima
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 10 ページ: 29-36
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elemental diet inhibits pro-inflammatory cytokine production in keratinocytes through the suppression of NFκB activation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoichi Mizukami, Katsuaki Mishima
  • 雑誌名: Oncology reports 巻: in press ページ: 361-368
  • DOI: 10.3892/or.2018.6440
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1 expression in malignant salivary gland tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoshiya Ueyama
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 156-156
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4069-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low carbonyl reductase 1 expression is associated with poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryota Yamanouchi, Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoshiya Ueyama
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 8 ページ: 400-406
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gimeracil Exerts Radiosensitizing Effects on Oral Squamous Cell Carcinoma Cells In Vitro and In Vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Ferdous T, Ueyama Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 号: 11 ページ: 5923-5930
  • DOI: 10.21873/anticanres.11179
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of artificial cancer stem cells from tongue cancer cells by defined reprogramming factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Ferdous T, Cui D, Kuramitsu Y, Matsumoto T, Ikeda E, Okano H, Ueyama Y.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 548-548
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2416-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High Expression of Stathmin1 is a Strong Prognostic Marker in Oral Squamous Cell Carcinoma Patients Treated by Docetaxel-containing Regimens. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Toyoko Harada, Yoshiya Ueyama
  • 雑誌名: Clin Exp Med 巻: - 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s10238-015-0403-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Expression of EpCAM in human oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Rieko Fujiwara, Tarannum Ferdous, Hirotsugu Umeda, Daijyu Horinaga, Kenichiro Uchida and Katsuaki Mishima
  • 学会等名: ACOMS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Elemental diet Elental against chemoradiotherapy-induced oral mucositis: a prospective study in patients with oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoshiaki Kato, Hirotsugu Umeda, Daiju Horinaga, Kenichiro Uchida, SungChul Park, Hideki Hanazawa, Shotaro Takahashi, Misaki Ohota, Hiromi Matsumoto, Junko Maruta, Hiromi Kakutani, Keiko Shibuya, Katsuaki Mishima
  • 学会等名: 日本癌治療学会2018
• [学会発表] High Expression of FOXM1 is a Strong Prognostic Marker in Oral Squamous Cell Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tarannum Ferdous, Koji Harada, Yoshiya Ueyama
  • 学会等名: ESMO 2016
  • 発表場所: The Bella Center (Copenhagen, Denmark)
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of calreticulin is a novel independent prognostic factor for oral squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takenawa, Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoshiya Ueyama
  • 学会等名: ESMO 2016
  • 発表場所: The Bella Center (Copenhagen, Denmark)
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [備考] Yamaguchi university hospital 歯科口腔外科 業績
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~oms0/custom7.html