口腔がんにおけるCetuximab耐性機構解析と免疫療法併用による新規治療の開発

• 研究課題/領域番号: 16K20592
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 永田 将士 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (10635791)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 分子標的薬 / 抗がん剤耐性 / EGFR / ADCC活性 / 口腔扁平上皮がん / 口腔がん / 分子標的薬耐性 / 免疫療法

研究成果の概要

近年、分子標的薬における獲得耐性による治療効果の低下が問題となっている。 我々は口腔扁平上皮がん細胞株にてCetuximab耐性株の樹立に成功した。耐性株を使用して耐性因子を検索したところ、標的であるEGFRおよび下流シグナルのリン酸化Aktが高発現である細胞が高感受性を示し、Cetuximab感受性とPI3K/Akt経路の因果関係が示唆された。また、分子標的薬はNK細胞によるADCC活性や、他の免疫細胞による細胞障害が重要な治療効果因子として働くことが示唆されているため、血液サンプルを用い免疫細胞の変化を確認したが、Cetuximabの効果との関連は認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] FBXW7 expression affects the response to chemoradiotherapy and overall survival among patients with oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetaka Arita, Masashi Nagata, Ryoji Yoshida, Yuichiro Matsuoka1, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Junki Sakata, Hikaru Nakashima, Taku Kojima, Ryo Toya, Ryuji Murakami, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara and Hideki Nakayama.
  • 雑誌名: Tumour Biology 巻: 39 号: 10 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/1010428317731771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concurrent chemoradiotherapy with S1 in patients with stage III;IV oral squamous cell carcinoma: A retrospective analysis of nodal classification based on the neck node level. (2017)
  • 著者名/発表者名: MURAKAMI R, SEMBA A,KAWAHARA K, MATSUYAMA K, HIRAKI A, NAGATA M, TOYA R, YAMASHITA Y, OYA N, NAKAYAMA H.
  • 雑誌名: Molecular and clinical oncology. 巻: 2 号: 1 ページ: 140-144
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salivary duct carcinoma treated with cetuximab-based targeted therapy: A case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Hiraki A, Yoshida R, Arita H, Matsuoka Y, Yamashita T, Koga K, Nagata M, Hirosue A, Fukuma D, Nakayama H.
  • 雑誌名: Molecular and clinical oncology 巻: 6 号: 6 ページ: 886-892
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of the combination of SMAD4 expression and lymphocyte infiltration in malignant transformation of oral leukoplakia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Yoshida R, Matsuoka Y, Nagata M, Hirosue A, Kawahara K, Nakamura T, Nakamoto M, Hirayama M, Takahashi N, Nakashima H, Arita H, Ogi H, Hiraki A, Shinohara M, Nakayama H
  • 雑誌名: Cancer medicine 巻: 6 号: 4 ページ: 730-738
  • DOI: 10.1002/cam4.1005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of the level of nodal involvement: retrospective analysis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami R.、Nakayama H.、Semba A.、Hiraki A.、Nagata M.、Kawahara K.、Shiraishi S.、Hirai T.、Uozumi H.、Yamashita Y.
  • 雑誌名: British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 巻: 55 号: 1 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1016/j.bjoms.2016.08.026
• [雑誌論文] Enhancement of active MMP release and invasive activity of lymph node metastatic tongue cancer cells by elevated signaling via the TNF-α-TNFR1-NF-κB pathway and a possible involvement of angiopoietin-like 4 in lung metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Imamura, T., Yoneda, M., Irie, A., Ogi, H., Nagata, M., Yoshida, R., Fukuma, D., Kawahara, K., Shinohara, M, & Nakayama, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 49 号: 4 ページ: 1377-1384
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3653
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-6 controls resistance to radiation by suppressing oxidative stress via the Nrf2-antioxidant pathway in oral squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Yuichiro
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 115 号: 10 ページ: 1234-1244
  • DOI: 10.1038/bjc.2016.327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors affecting volume change of myocutaneous flaps in oral cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraki Akimitsu
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg 巻: 45 号: 11 ページ: 1395-1399
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2016.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sentinel lymph node biopsy reduces the incidence of secondary neck metastasis in patients with oral squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraki A, Fukuma D, Nagata M, Shiraishi S, Kawahara K, Matsuoka Y, Nakagawa Y, Yoshida R, Tanaka T, Yohitake Y, Shinohara M, Yamashita Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 5 号: 1 ページ: 57-60
  • DOI: 10.3892/mco.2016.882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio predicts the chemoradiotherapy outcome and survival in patients with oral squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Nakashima, Yuichiro Matsuoka, Ryoji Yoshida, Masashi Nagata, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Jyunki Sakata, Hidetaka Arita, Akimitsu Hiraki and Hideki Nakayama
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 26 号: 1 ページ: 41-41
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2079-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 当科における舌扁平上皮癌T2N0M0症例の臨床的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山名 啓介, 坂田 純基, 吉田 遼司, 廣末 晃之, 永田 将士, 廣田 渓, 福間 大喜, 尾木 秀直, 篠原 正徳, 中山 秀樹
  • 学会等名: 第61回（公社）日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2016-11-25
• [学会発表] Tumor-suppressive microRNA-X regulates cancer cell migration, invasion and metastasis in oral squamous cell carcinoma by targeting metastasis-related molecule. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryoji Yoshida, Junki Sakata, Yuichiro Matsuoka, Masashi Nagata, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Hikaru Nakashima, Hidetaka Arita, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara and Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第27回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 広島大学
  • 年月日: 2016-08-10
• [学会発表] A study of predictive factors for occult cervical lymph node metastasis of clinical T2N0 tongue squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Junki Sakat, Akiyuki Hirosue, Ryoji Yoshida, Masashi Nagata, Kenta Kawahara, Yichiro Matsuoka, HidetakaArita, Hikaru Nakashima, Daiki Fukuma, Hidenao Ogi, Masanori Shinohara and Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第27回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 広島大学
  • 年月日: 2016-08-10
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌患者における循環miRNAの発現に関する臨床的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中嶋光, 吉田遼司, 廣末晃之, 有田英生, 坂田純基, 松岡祐一郎, 川原健太, 中川純泰, 永田将士, 中山秀樹
  • 学会等名: 第40回日本頭頸部癌学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] IL‐6はNrf2抗酸化経路を介して口腔扁平上皮癌細胞に放射線耐性を賦与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 松岡祐一郎, 吉田遼司, 廣末晃之, 田中拓也, 永田将士, 川原健太, 中川純泰, 有田英生, 坂田純基, 中嶋光, 尾木秀直, 平木昭光, 篠原正徳, 中山秀樹
  • 学会等名: 第40回日本頭頸部癌学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] Stage Ⅱ口腔扁平上皮癌根治手術後のS-1補助化学療法の有効性に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 遼司、平山 真敏、永田 将士、廣末 晃之、古賀 幹一、高橋 望、中元 雅史、福間 大喜、尾木 秀直、平木 昭光、篠原 正徳、中山 秀樹
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜