造血幹細胞の加齢変化と造血器腫瘍発症のエピゲノム基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 16K20959
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学; ゲノム医科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 大島 基彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (70506287)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 老化造血幹細胞 / PRC2 / 老化 / H3K27me3 / 造血幹細胞 / ポリコーム / 血液内科学

研究成果の概要

造血幹細胞の生理的加齢に伴う様々な変化について検証を行い、老齢造血幹・前駆細胞において、ポリコーム群抑制性複合体2 (PRC2) の標的遺伝子の発現が顕著に増加していることが確認された。更に加齢に伴いPRC2標的遺伝子のTSSにおけるH3K27me3レベルが減少することが示された。また、老化ストレスの一つである感染性ストレスにより、老化細胞に近い遺伝子プロファイルを示すと共にH3K27me3レベルの減少が認められた。老齢造血幹細胞においてPRC2 の機能低下を引き起こすEzh2のS21リン酸化が顕著に亢進していることが確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Internal deletion of BCOR reveals a tumor suppressor function for BCOR in T lymphocyte malignancies (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoyuki、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Tara Shiro、Oshima Motohiko、Saraya Atsunori、Koide Shuhei、Si Sha、Manabe Ichiro、Sanada Masashi、Nakayama Manabu、Masuko Masayoshi、Sone Hirohito、Koseki Haruhiko、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 214 号: 10 ページ: 2901-2913
  • DOI: 10.1084/jem.20170167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual inhibition of EZH2 and EZH1 sensitizes PRC2-dependent tumors to proteasome inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ola Rizq, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, Atsunori Saraya, Shuhei Koide, Yuko Kato, Kazumasa Aoyama, Yaeko Nakajima-Takagi, Changshan Wang, Tetsuhiro Chiba, Anqi Ma, Jian Jin, Tohru Iseki, Chiaki Nakaseko, and Atsushi Iwama
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 23(16) 号: 16 ページ: 4817-4830
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-16-2735
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 4 ページ: 861-871
  • DOI: 10.1038/leu.2016.268
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The loss of Ezh2 cooperates with an active JAK2 mutant in the pathogenesis of myelofibrosis and sensitizes tumor-initiating cells to bromodomain inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Wang S, Tomioka T, Oshima M, Kazumasa Aoyama K, Kanai A, Mochizuki-Kashio M, Harada H, Shimoda K, Iwama A.
  • 雑誌名: J Experimenta l Medicine 巻: 213 号: 8 ページ: 1459-1477
  • DOI: 10.1084/jem.20151121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(5) 号: 5 ページ: 638-649
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Pcgf5 Affects Global H2A Monoubiquitination but Not the Function of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Si S, Nakajima-Takagi Y, Aoyama K, Oshima M, Saraya A, Sugishita H, Nakayama M, Ishikura T, Koseki H, Iwama A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 5 ページ: e0154561-e0154561
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154561
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Muto T, Miyagi S, Koide S, Yabata S, George Wendt GR, Saraya A, Wang C, Shimoda K, Suzuki Y, Iwama A. Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells.
  • 雑誌名: Exp Hemato 巻: 44(4) 号: 13 ページ: 282-296
  • DOI: 10.1182/blood-2015-08-661421
  • 査読あり
• [学会発表] Functional defect of Polycomb group complex during hematopoietic cell aging and myelid malignancies (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohiko Oshima, Kazumasa Aoyama, Changshan Wang, Shuhei Koide, Atsushi Iwama
  • 学会等名: NGS現場の会 第五回研究会
• [学会発表] Functional defect of Polycomb group complex during hematopoietic stem cell aging and myelid malignancies (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohiko Oshima, Kazumasa Aoyama, Changshan Wang, Shuhei Koide, Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第15回 幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Profiling of transcriptional properties of aged hematopoietic stem and progenitor cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Motohiko Oshima, Changshan Wang, Shuhei Koide, Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 国際学会
• [学会発表] 造血幹細胞老化に関わるポリコーム群複合体機能異 常の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大島基彦, 小出周平, 岩間厚志
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会