mTORC1脱制御機構の解明・克服は、進行期CMLの薬剤耐性を打破できるか？

• 研究課題/領域番号: 16K21012
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学; 腫瘍治療学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 横山 和明 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00647498)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / チロシンキナーゼ阻害剤 / mTOR / PI3K / Akt / CML / TKI / 薬剤耐性 / 進行期慢性骨髄性白血病 / mTORC1

研究成果の概要

慢性骨髄性白血病（CML）の原因であるBCR/ABLを阻害するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は殆どの慢性期CML患者に長期生存をもたらしている。一方、進行期患者ではTKI耐性を示し、その予後は不良でありその克服が急務である。主な耐性機序の一つにmTOR経路の活性化が挙げられ、mTOR阻害剤をTKIと併用する試みは一定の成果を上げている。一方で新たな耐性を生み出す問題も指摘されている。代表者は特にmTOR複合体の主要構成要素が、進行期CMLにおいて脱制御を受けている事を臨床検体を用いたRNAseqで見出した。この事は、mTOR経路を標的とした新たなTKI耐性克服法の開発に繋がる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性骨髄性白血病（CML）の原因であるBCRABLを阻害するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は殆どの慢性期CML患者に長期生存をもたらしている。一方、進行期患者ではTKI耐性を示し、その予後は不良でありその克服が課題である。主な耐性機序の解明が必要である。申請者はmTOR経路が進行期CML症例においてBypass経路として働きTKI耐性に繋がっている事を、骨髄臨床検体を用いた網羅的な遺伝子発現解析にて見出した。特に、mTORの主要構成要素の遺伝子発現の制御異常が原因と考えられた。この脱制御機序の更なる解明は、mTOR経路を標的としたTKI耐性克服法開発に繋がる可能性を有している。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic impact of circulating tumor DNA status post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in AML and MDS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Yokoyama K (co-1st and co-corresponding author), Shimizu E, Yusa N, Kondoh K, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Isobe M, Konuma T, Kato S, Kasajima R, Wada Y, Inoue-Nagamura T, Yamaguchi R, Takahashi S, Imoto S, Miyano S, and Tojo A.
  • 雑誌名: Blood 巻: In Press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell lineage-oriented sequencing unveils the ontogeny of acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K, Shimizu E, Yokoyama N, Nakamura S, Kasajima R, Ogawa M, Takei T, Ito M, Kobayashi A, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Tojo A.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 2 ページ: 2513-2421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotype-Based Gene Analysis Allowed Successful Diagnosis of X-Linked Neutropenia Associated with a Novel Wasp Mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Yokoyama K, Shimizu E, Yusa N, Ito M, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, and Tojo A.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 97 号: 2 ページ: 367-369
  • DOI: 10.1007/s00277-017-3134-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Azacitidine effectively reduces TP53-mutant leukemic cell burden in secondary acute myeloid leukemia after cord blood transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takei T, Yokoyama K, Shimizu E, Konuma T, Takahashi S, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, and Tojo A.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma. 巻: In press
• [雑誌論文] サラセミア形質2例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 神保光児、小沼貴晶、横山和明、東條有伸
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: In press
• [雑誌論文] "Role of exosomes as a proinflammatory mediator in the development of EBV-associated lymphoma" (2018)
  • 著者名/発表者名: Higuchi H, Yamakawa N, Imadome K, Yahata T, Kotaki R, Ogata J, Kakizaki M, Fujita K, Jun Lu, Yokoyama K, Okuyama K, Sato A, Takamatsu M,Kurosaki N, Mohamad AS, Azhim A, Horie R, Watanabe T, Kitamura T, Ando K, Kashiwagi T, Matsui T, Okamoto A, Handa H, Kuroda M,Nakamura N, and Kotani A.
  • 雑誌名: Blood 巻: In press
• [雑誌論文] Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in adult T-cell leukemia-lymphoma patients following allogeneic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Imai, Mitsuhito Hirano, Koji Jimbo, Miho Ogawa, Kiyosumi Ochi, Junya Makiyama, Toyotaka Kawamata, Kazuaki Yokoyama, Takashi Tanaka, Yoshihiro Inamoto, Takahiro Fukuda, Yoshihisa Yamano, Kaoru Uchimaru, and Arinobu Tojo
  • 雑誌名: Bone marrow transplantation 巻: In press
• [雑誌論文] Different Clonal Dynamics of Chronic Myeloid Leukaemia between Bone Marrow and the Central Nervous System. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Yokoyama K, Hirano M, Jimbo K, Ochi K, Kawamata T, Ohno N, Shimizu E, Yokoyama N, Yamaguchi R, Imoto S, Uchimaru K, Takahashi N, Miyano S, Imai Y, and Tojo A.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: - 号: 5 ページ: 842-845
  • DOI: 10.1111/bjh.15065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 自家末梢血幹細胞移植が奏効した<i>K-RAS</i>/<i>N-RAS</i>変異陽性double-refractory myeloma (2017)
  • 著者名/発表者名: 神保光児、横山和明、小川弥穂、平野光人、越智清純、小林真之、遊佐 希、清水英悟、川俣豊隆、大野伸広、山口 類、井元清哉、古川洋一、宮野 悟、今井陽一、東條有伸.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 号: 12 ページ: 2380-2385
  • DOI: 10.11406/rinketsu.58.2380
  • NAID: 130006308839
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Prognostic impact of circulating tumor DNA status post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Yokoyama K, Shimizu E, Yusa N, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Isobe M, Konuma T, Kato S, KasajimaR, Wada Y, Nagamura-Inoue T, RYamaguchi R, Takahashi S, Imoto S, Miyano S, Tojo A.
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] 湿疹続発性紅皮症を伴った低悪性度B細胞性リンパ腫． (2018)
  • 著者名/発表者名: 安藤匠平、横山和明、水澤 舞、近藤幹也、牧山純也、川俣豊隆、安井 寛、今井陽一、高橋 聡、東條有伸．
  • 学会等名: 第8回日本血液学会関東甲信越地方会
• [学会発表] イマチニブ単剤で速やかに細胞遺伝学的寛解を得たFIP1L1-PDGFRA陽性AMLの一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤幹也、牧山純也、安藤匠平、水澤 舞、川俣豊隆、横山和明、安井 寛、今井陽一、東條有伸．
  • 学会等名: 第8回日本血液学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 血中循環腫瘍DNAは造血器腫瘍の個別化バイオマーカーとなり得るか？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村聡介、横山和明、遊佐 希、小林麻子、伊藤美香、小林真之、神保光児、小川弥穂、平野光人、武井智美、田上 晋、越智清純、磯部優理、川俣豊隆、小沼貴晶、加藤せい子、清水英悟、大野伸広、高橋 聡、山口 類、井元清哉、古川洋一、宮野 悟、今井陽一、東條有伸．
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Cell lineage-oriented clinical sequencing unveils distinct clonal ontogeny of acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K, Yusa N, Kobayashi A, Kobayashi M, Kasajima R, Yui H, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Furukawa Y, Miyano S, and Tojo A.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Personalized Circulating Tumor DNA Predicts Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Yokoyama K, Yusa N, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Kobayashi M, Jimbo K, Tanoue S, Takaaki K, Kato S, Shimizu E, Kasajima R, Wada Y, Yamaguchi R, Imoto S, Furukawa YNagamura-Inoue T, Takahashi S, , Miyano S, Tojo A.
  • 学会等名: American Society of Hematology (ASH) 59th Annual Meeting and Exposition.
  • 国際学会
• [学会発表] Personalized Circulating Tumor DNA Dynamically Predicts Response and/or Relapse in Hematological Malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Yokoyama K, Yusa N, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Kobayashi M, Shimizu E, Kasajima R, Wada Y, Yamaguchi R, Imoto S, Furukawa Y, Nagamura-Inoue T, Miyano S, Tojo A.
  • 学会等名: American Society of Hematology (ASH) 59th Annual Meeting and Exposition.
  • 国際学会
• [学会発表] A novel mutant WASp in X-linked neutropenia partially recapitulates defective neutrophil production through its expression in WASp-deficient NB4 Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Chanda B, Futami M, Yamashita M, Hirano M, Yokoyama K, Imai Y, Shimizu E, Yusa N, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Tojo A.
  • 学会等名: American Society of Hematology (ASH) 59th Annual Meeting and Exposition.
  • 国際学会
• [学会発表] Exploratory introduction of cognitive computing to clinical sequencing in hematological malignancies (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Yokoyama, et al
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [図書] 人工知能の臨床応用-血液疾患-,日本病院薬剤師会雑誌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川弥穂、横山和明、東條有伸.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本病院薬剤師会
• [図書] 血液がんの臨床シークエンスにおける人工知能Watsonの活用. 医学のあゆみ (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山和明、東條有伸
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 人口知能を用いた臨床シークエンス. 腫瘍内科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山和明、東條有伸
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 人工知能ワトソンを用いた疾患診断. 感染炎症免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村聡介、横山和明
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医薬の門社
• [図書] 腫瘍内科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山和明 東條有伸
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社