肝疾患におけるIFNλ4の機能的役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16K21058
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学; ウイルス学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 白崎 尚芳 金沢大学, 保健学系, 助教 (50547180)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: IFNλ4 / ウイルス / 感染症 / 癌

研究成果の概要

IFNλ4の機能的役割や臨床学的意義について検討した。
(1) 肝動注化学療法奏効例12例の肝組織IFNλ4の発現は非奏効例8例のIFNλ4発現より有意に高発現を示した。(2) IFNλ4は他のIFNとは異なり非常に強い抗腫瘍活性を示すことを明らかにした。また、IFNλ4により特異的に誘導される遺伝子群を同定した。(3) これまでの解析からIFNλ4特異的なレセプターの存在が示唆された。その新規候補レセプターとしてレセプターA及びBが新規レセプターであることを同定した。(4) NOD-SCIDマウスを用いたxenograftモデルにてIFNλ4が抗腫瘍効果を示すことをin vivoで確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IFNλ4の詳細な機能的役割の解明は、C型慢性肝炎の治療抵抗性の機序、持続感染、発癌機序の解明に繋がる。更に、本研究成果は、C型肝炎のみならず、種々の感染症、感染免疫、病態形成、発癌、抗癌作用等の研究に重要な情報を提供できるため学術的にも大いに意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] The osteopontin-CD44 axis in hepatic cancer stem cells regulates IFN signaling and HCV replication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki T, Honda M, Yamashita T, Nio K, Shimakami T, Shimizu R, Nakasyo S, Murai K, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Sato T, Suzuki T, Yoshioka K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 13143-13143
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31421-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unexpected Replication Boost by Simeprevir for Simeprevir-resistant Variants in Genotype 1a Hepatitis C Virus (2018)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Shimakami T, Welsch C, Shirasaki T, Liu F, Kitabayashi J, Tanaka S, Funaki M, Omura H, Nishikawa T, Suminyadorj A, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 印刷中 号: 7
  • DOI: 10.1128/aac.02601-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peretinoin, an Acyclic Retinoid, Inhibits Hepatitis B Virus Replication by Suppressing Sphingosine Metabolic Pathway In Vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Murai K, Shirasaki T, Honda M, Shimizu R, Shimakami T, Nakasho S, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Yamashita T, Kaneko S.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences. 巻: 19(2) 号: 2 ページ: 108-108
  • DOI: 10.3390/ijms19020108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Branched-chain amino acids prevent hepatic fibrosis and development of hepatocellular carcinoma in a non-alcoholic steatohepatitis mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: K Takegoshi, M Honda, H Okada, R Takabatake, N Matsuzawa-Nagata, JS Campbell, M Nishikawa, T Shimakami, T Shirasaki, Y Sakai, T Yamashita, T Takamura, T Tanaka, S Kaneko.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 18191-18205
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid down-regulates expression of the selenoprotein P gene by inhibiting SREBP-1c protein independently of the AMP-activated protein kinase pathway in H4IIEC3 hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima-Shirasaki N, Ishii KA, Takayama H, Shirasaki T, Iwama H, Chikamoto K, Saito Y, Iwasaki Y, Teraguchi A, Lan F, Kikuchi A, Takeshita Y, Murao K, Matsugo S, Kaneko S, Misu H, Takamura T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 26 ページ: 10791-10800
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.747006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peretinoin, an acyclic retinoid, suppresses steatohepatitis and tumorigenesis by activating autophagy in mice fed an atherogenic high-fat diet (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Takabatake R, Honda M, Takegoshi K, Yamashita T, Nakamura M, Shirasaki T, Sakai Y, Shimakami T, Nagata N, Takamura T, Tanaka T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 25 ページ: 39978-39993
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel mTOR Inhibitor; Anthracimycin for the Treatment of Human Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yamashita T, Okada H, Oishi N, Sunagozaka H, Nio K, Hayashi T, Hara Y, Asahina Y, Yoshida M, Hashiba T, Suda T, Shirasaki T, Igarashi Y, Miyanouchi K, Yamashita T, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 3397-3403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactivation of hepatitis B virus from an isolated anti-HBc positive patient after eradication of hepatitis C virus with direct-acting antiviral agents (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda Tsuyoshi、Shimakami Tetsuro、Shirasaki Takayoshi、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 67 号: 5 ページ: 1108-1111
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.07.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peretinoin, an acyclic retinoid, inhibits hepatocarcinogenesis by suppressing sphingosine kinase 1 expression in vitro and in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Funaki M, Kitabayashi J, Shimakami T, Nagata N, Sakai Y, Takegoshi K, Okada H, Murai K, Shirasaki T, Oyama T, Yamashita T, Ota T, Takuwa Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 16978-16978
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17285-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of IFN-lambda3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Murata, K. Asano, M. Matsumoto, A. Sugiyama, M. Nishida, N. Tanaka, E. Inoue, T. Sakamoto, M. Enomoto, N. Shirasaki, T. Honda, M. Kaneko, S. Gatanaga, H. Oka, S. Kawamura, Y. I. Dohi, T. Shuno, Y. Yano, H. Mizokami, M.
  • 雑誌名: Gut 巻: - 号: 2 ページ: 362-371
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficient Suppression of Hepatitis C Virus Replication by Combination Treatment with miR-122 Antagonism and Direct-acting Antivirals in Cell Culture Systems. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu F, Shimakami T, Murai K, Shirasaki T, Funaki M, Honda M, Murakami S, Yi M, Tang H, Kaneko S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 30939-30939
  • DOI: 10.1038/srep30939
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Jagged1 DNA Copy Number Variation Is Associated with Poor Outcome in Liver Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi K, Honda M, Yamashita T, Okada H, Shirasaki T, Nishikawa M, Nio K, Arai K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Kaneko S.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 186(8) 号: 8 ページ: 2055-2067
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.04.011
  • NAID: 120005899105
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis B Virus (HBV) Core-Related Antigen During Nucleos(t)ide Analog Therapy Is Related to Intra-hepatic HBV Replication and Development of Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Shirasaki T, Terashima T, Kawaguchi K, Nakamura M, Oishi N, Wang X, Shimakami T, Okada H, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 213 号: 7 ページ: 1096-1106
  • DOI: 10.1093/infdis/jiv572
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A liver-derived secretory protein, LECT2, restores the impaired plasmacytoid dendritic cells function by HBV and protects hepatocytes against HBV infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, Tetsuro Shimakami, Kazunori Kawaguchi, Ying-Yi Li, Kouki Nio, Taro Yamashita, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 2018 International HBV Meeting Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] A liver-derived secretory protein, LECT2, enhances the innate immune response and suppresses RIG-I mediated virus infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, Kazuhisa Murai, Tetsuro Shimakami, Hirofumi Misu, Toshinari Takamura, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 69th AASLD The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A liver-derived secretory protein, LECT2, activates plasmacytoid dendritic cells and protects hepatocytes from HBV infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, Kazuhisa Murai, Tetsuro Shimakami, Ryogo Shimizu, Hirofumi Misu, Toshinari Takamura, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 2017 International HBV Meeting Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Differential microRNA expression in the liver during the advanced stage of chronic hepatitis C (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, Rika Horii, Tetsuro Shimakami, Kazuhisa Murai, Ryogo Shimizu, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 24th International Symposium on Hepatitis C virus and Related Viruses
• [学会発表] A liver-derived secretory protein, LECT2, activates plasmacytoid dendritic cells and protects hepatocytes from HBV infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, Kazuhisa Murai, Tetsuro Shimakami, Miwako Narita, Hirofumi Misu, Toshinari Takamura, Seishi Murakami, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 68th AASLD The Liver Meeting
• [学会発表] A liver-derived secretory protein, LECT2, enhances the innate immune response and suppresses HCV replication (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society, ICIS 2017
• [学会発表] A liver-derived secretory protein, LECT2, enhances the innate immune response and suppresses HCV replication (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, Kazuhisa Murai, Tetsuro Shimakami, Hirofumi Misu, Toshinari Takamura, Seishi Murakami, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 67th AASLD The Liver Meeting
  • 発表場所: Boston (米国)
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] A liver-derived secretory protein, LECT2, activates pDCs and protects hepatocytes against HBV infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, Kazuhisa Murai, Miwako Narita, Hirofumi Misu, Toshinari Takamura, Seishi Murakami, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 67th AASLD The Liver Meeting
  • 発表場所: Boston (米国)
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] A liver-derived secretory protein, LECT2, enhances the innate immune response and suppresses HCV replication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, Kazuhisa Murai, Tetsuro Shimakami, Hirofumi Misu, Toshinari Takamura, Seishi Murakami, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 23rd International Symposium on Hepatitis C virus and Related Viruses
  • 発表場所: Kyoto (Japan)
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会