臨床実用化に直結したマクロファージ制御剤を用いた新規肝線維溶解療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K21193
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学; 消化器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 松本 俊彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70634723)
• 研究協力者: 仁志 麻衣子 ; 松浦 桂司 ; 藤澤 浩一 ; 高見 太郎 ; 山本 直樹 ; 末廣 寛 ; 山﨑 隆弘 ; 坂井田 功
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肝線維化 / Rho family GTPase / マクロファージ / 肝硬変 / R-Ketorolac / 線維溶解 / アクチン重合

研究成果の概要

本研究では、Rho family GTPaseを介したマクロファージ（Mφ）の表現型制御による肝線維溶解療法の開発研究を行った。四塩化炭素誘導肝線維化マウスにおいて、Rac1/Cdc42阻害剤R-Ketorolac投与は肝線維化改善効果を認めず。一方、Rac1阻害剤NSC23766投与でMMP9陽性細胞数増加と肝線維化改善を認めた。Rac1を含むRho family GTPaseを標的とするmiR142-3pの導入は、ヒトMφのMMP12発現、ヒト肝星細胞のMMP1、BAMBI発現を増加した。これらの結果は、Rho family GTPaseが肝線維化の治療標的となり得る可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of the 'assessment for continuous treatment with hepatic arterial infusion chemotherapy' scoring system in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saeki I, Yamasaki T, Maeda M, Hisanaga T, Iwamoto T, Matsumoto T, Hidaka I, Ishikawa T, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48(3) 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Metabolomic Changes in Mesenchymal Stem Cells on Treatment with Desferrioxamine as a Hypoxia Mimetic Compared to Hypoxic Conditions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Okada S, Hara K, Matsumoto T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1226-1236
  • DOI: 10.1002/stem.2826
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluating effects of L-carnitine on human bone-marrow-derived mesenchymal stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T (Corresponding), Fukui Y, Quintanilha LF, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 368(2) 号: 2 ページ: 301-310
  • DOI: 10.1007/s00441-017-2569-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the effects of L-carnitine on medaka (Oryzias latipes) fatty liver. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Matsuzaki A, Matsumoto T, Yamamoto N, Terai S, Sakaida I.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 2749-2749
  • DOI: 10.1038/s41598-017-02924-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of tolvaptan monotherapy and low-dose furosemide/tolvaptan combination therapy for hepatoprotection and diuresis in a rat cirrhotic model (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe N, Takami T, Fujisawa K, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 61 号: 1 ページ: 53-59
  • DOI: 10.3164/jcbn.16-122
  • NAID: 130006847656
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A canine liver fibrosis model to develop a therapy for liver cirrhosis using cultured bone marrow-derived cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Takami T, Sasaki R, Nishimura T, Aibe Y, Paredes BD, Quintanilha LF, Matsumoto T, Ishikawa T, Yamamoto N, Tani K, Terai S, Taura Y, Sakaida I.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 1 号: 7 ページ: 691-703
  • DOI: 10.1002/hep4.1071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] miR142-3pによる肝線維化抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦、仁志 麻衣子、藤澤 浩一、高見 太郎、山本 直樹、坂井田 功
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] マクロファージ制御による 肝線維溶解・肝再生療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦
  • 学会等名: 第16回再生医療学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県）
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] マクロファージRho family GTPaseを標的とした肝線維溶解療法に向けた基盤研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦、高見 太郎、坂井田 功
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞によるマクロファージMMP発現の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仁志 麻衣子、松本 俊彦、藤澤 浩一、高見 太郎、山本 直樹、坂井田 功
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞によるmicroRNAを介した肝線維化改善機序の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仁志 麻衣子、松本 俊彦、坂井田 功
  • 学会等名: 第25回JDDW2017
• [学会発表] Nonclinical proof-of-concept for "hepatic artery infusion of cultured autologous bone marrow mesenchymal stem cells" in a canine liver fibrosis model (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Nishimura, Taro Takami, Ryo Sasaki, Yuki Aibe, Takashi Matsuda, Toshihiko, Matsumoto, Koichi Fujisawa, Naoki Yamamoto, Isao Sakaida
  • 学会等名: The Liver Meeting 2017, AASLD
• [学会発表] Rho family GTPases regulate MMPs expression and pro-inflammatory phenotype of macrophages in fibrotic liver (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Matsumoto
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2016
  • 発表場所: Boston, MA (USA)
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] マクロファージのアクチン重合制御による 肝線維溶解療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦
  • 学会等名: 第23回肝細胞研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪府）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] マクロファージおけるアクチン重合制御による肝線維溶解療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 肝線維化治療に向けた マクロファージの表現型制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦
  • 学会等名: 第16回肝疾患フォーラム学術集会
  • 発表場所: 梅田スカイビル（大阪府）