CDKN2A/2B遺伝子欠失を伴う難治性B細胞性リンパ腫に対する診断・治療開発

• 研究課題/領域番号: 16K21284
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学; 医化学一般
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 知念 良顕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10757602)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: FISH法 / CDKN2A/B欠失 / B細胞性リンパ腫 / 染色体微小領域欠損 / CDKN2A / 難治性B細胞腫瘍

研究成果の概要

CDKN2A/2B遺伝子欠失を伴う難治性B細胞性リンパ腫に対する診断・治療開発として、微小領域欠失検出用DNAプローブを用いた増幅FISH法を考案した。これは、通常のFISH法では解析困難であった染色体微小欠失領域を検出可能とする新たな染色体解析技術であり、通常FISH法を作成する過程の中で蛍光標識に対する抗蛍光色素抗体を加えることで、50kb以下の微小染色体領域にハイプリダイズされたDNAプローブを可視化する技法である。増幅FISH法は、通常FISH法と比べ感度・特異度共にすぐれていることが明らかとなり、増幅FISH法は腫瘍検体の特定の微小領域欠損の有無が診断可能であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、B細胞リンパ腫（BCL）の高度悪性化の誘因となるCDKN2A/2B遺伝子欠失症例が、簡便、迅速、安価にスクリーニング可能であることが示され、CDKN2A/2B遺伝子欠損をもつBCL患者群の予後予測や治療層別化など新たな治療戦略の構築に寄与するものと考えられた。また、診断・治療に染色体微小欠失の有無の鑑別が必要となるその他の疾患についても応用可能であり、血液悪性腫瘍以外の領域にも応用可能であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A novel method of amplified fluorescent in situ hybridization for detection of chromosomal microdeletions in B cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Chinen Y, Tsukamoto T, Takimoto-Shimomura T, Matsumura-Kimoto Y, Fujibayashi Y, Kuwahara-Ota S, Fujino T, Nishiyama D, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M, Kuroda J.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 109 号: 5 ページ: 593-602
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02617-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel method of amplified fluorescent in situ hybridization for detection of chromosomal microdeletions in B cell lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Chinen Y, Tsukamoto T, Takimoto-Shimomura T, Matsumura-Kimoto Y, Fujibayashi Y, Kuwahara-Ota S, Fujino T, Nishiyama D, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M, Kuroda J
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of a past or synchronous second cancer in diffuse large B cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanba K, Chinen Y, Uchiyama H, Uoshima N, Shimura K, Fuchida S, Kiyota M, Nakao M, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Wada K, Shimazaki C, Kaneko H, Kobayashi Y, Taniwaki M, Kuroda J.
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 8 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1038/s41408-017-0043-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of a past or synchronous second cancer in diffuse large B cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuna Tanba, Yoshiaki Chinen, Hitoji Uchiyama, Nobuhiko Uoshima, Kazuho Shimura, Shinichi Fuchida, Miki Kiyota, Mitsushige Nakao, Yuji Shimura, Tsutomu Kobayashi, Shigeo Horiike, Katsuya Wada, Chihiro Shimazaki, Hiroto Kaneko, Yutaka Kobayashi, Masafumi Taniwaki, Junya Kuroda
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 1 ページ: 1-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic repression of miR-375 is the dominant mechanism for constitutive activation of the PDPK1/RPS6KA3 signalling axis in multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa S, Chinen Y, Ri M, Narita T, Shimura Y, Matsumura-Kimoto Y, Tsukamoto T, Kobayashi T, Kawata E, Uoshima N, Taki T, Taniwaki M, Handa H, Iida S, Kuroda J.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 534-546
  • DOI: 10.1111/bjh.14707
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 増幅FISH法によるB細胞リンパ腫のCDKN2A微小欠損の検出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水野 芳美, 知念 良顕, 塚本 拓, 下村 とも子, 志村 勇司, 古林 勉, 堀池 重夫, 谷脇 雅史, 黒田 純也
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Cyclin D1 transcript variant in mantle cell lymphoma and myeloma with chromosome 11q13 abnormality (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Chinen, Taku Tsukamoto, Yayoi Kimoto, Tomoko Takimoto, Yoshimi Mizuno, Saori Maegata, Saeko Ota, Kazuna Tanba, Yuji Shimura, Tsutomu Kobayashi, Shigeo Horiike, Junya Kuroda
  • 学会等名: 第79回日本血液学会総会
• [学会発表] Prognostic Impact of Past History of Other Malignancies in Diffuse Large B Cell Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuna Tanba, Yoshiaki Chinen, Hitoji Uchiyama, Nobuhiko Uoshima, Kazuho Shimura, Shin-ichi Fuchida, Miki Kiyota, Mitsushige Nakao, Yuji Shimura, Tsutomu Kobayashi, Shigeo Horiike, Katsuya Wada, Chihiro Shimazaki, Hiroto Kaneko, Yutaka Kobayashi, Masafumi Taniwaki, Junya Kuroda
  • 学会等名: American society of Hematology, 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] The Abnormal Repression of Mir-375 Expression By Overlapping Epigenetic Dysregulations in Myelomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Tatekawa, Yoshiaki Chinen, Yuji Shimura, Yayoi Matsumura-Kimoto, Hisao Nagoshi, Tsutomu Kobayashi, Eri Kawata, Tomoko Narita, Masaki Ri, Hiroshi Handa, Nobuhiko Uoshima, Shinsuke Iida, Junya Kuroda
  • 学会等名: American society of Hematology, 58th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Novel tumor-specific CCND1 isoforms in mantle cell lymphoma and myeloma with 11q23 abnormality (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Chinen, Shotaro Tatekawa, Saori Maegawa, Tomoko Takimoto, Hisao Nagoshi, Yuji Shimura, Mio Yamamoto-Sugitani, Tustomu Kobayashi, Shigeo Horiike, Masafumi Taniwaki, Junya Kuroda
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] The epigenetic dysregulation of miR-375 for PDPK1 overexpression/activation in multiple myeloma (2016)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Tatekawa, Yoshiaki Chinen, Yuji Shimura, Yayoi Matsumura-Kimoto, Hisao Nagoshi, Tsutomu Kobayashi, Eri Kawata, Tomoko Narita, Masaki Ri, Hiroshi Handa, Nobuhiko Uoshima, Shinsuke Iida, Junya Kuroda
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] The role of aberrant PDPK1-RSK2 signaling pathway activation in multiple myeloma (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Chinen
  • 学会等名: 第41回日本骨髄腫学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] The epigenetic dysregulation of miR-375 for PDPK1 overexpression/activation in multiple myeloma (2016)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Tatekawa, Yoshiaki Chinen, Yuji Shimura, Hisao Nagoshi, Tutor Kobayashi, Yayoi Kimoto, Eri Kawata, Tomoko Narita, Masaki Ri, Hiroshi Handa, Nobuhiko Uoshima, Shinsuke Iida, Junya Kuroda
  • 学会等名: 第41回日本骨髄腫学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-05-28