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タウのリン酸化亢進によって惹起される認知機能障害のメカニズム解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K21328
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 神経解剖学・神経病理学
環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
研究機関国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター

研究代表者

柳下 聡介  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (30585592)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードタウ / アルツハイマー病 / 神経活動 / 睡眠時無呼吸症候群 / 間欠的低酸素負荷 / タウオパチー / 間欠的低酸素 / PICK1
研究成果の概要

微小管結合タンパク質タウは,過剰なリン酸化を受けると凝集し,神経原線維変化を形成する。神経原線維変化は,正常な加齢に伴って嗅内皮質や海馬に出現し,アルツハイマー病では,その出現部位が大脳皮質など広範囲に広がるが,それが出現するメカニズムは不明である。本研究では,まず,リン酸化タウが生理的条件下でどのように調節されているか解析した。その結果,神経活動に伴って増減することが分かり,神経活動依存的な遺伝子発現の程度に比例して変化することを初めて明らかにした。次に,リン酸化タウが持続的な増加した状態を作り出したところ,蓄積の前段階と考えられる界面活性剤不溶性タウが増加する傾向を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

リン酸化タウの蓄積は正常な加齢でも見られ,神経細胞を長年使った結果と捉えることもできる。本研究では,リン酸化タウが増減する仕組みを理解し,神経細胞に生来備わった性質の解明を目指したものである。これは脳の加齢の実態を知り,認知症との境界を理解することである。その結果,従来の定説とは異なり,リン酸化タウは神経活動に伴って普段から増減し,神経活動量が変わることでリン酸化タウが増加した状態が持続することが分かった。そしてその状態が持続すると,蓄積の前段階と考えられるタウが増加する可能性を見出した。このような状態が特定の範囲を超えて広範囲で起きているのが認知症という新たな捉え方を提案するものである。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2019 2017 2016

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Intermittent hypoxia produces Alzheimer disease?2017

    • 著者名/発表者名
      Yagishita S, Hirasawa A
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 8 号: 26 ページ: 41786-41787

    • DOI

      10.18632/oncotarget.18214

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protective and therapeutic role of 2-carba-cyclic phosphatidic acid in demyelinating disease2017

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto S, Yamashina K, Ishikawa M, Gotoh M, Iwasa K, Yagishita S, Maruyama K, Murakami-Murofushi K, Yoshikawa K
    • 雑誌名

      Journal of Neuroinflammation

      巻: 14 号: 1 ページ: 142-142

    • DOI

      10.1186/s12974-017-0923-5

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Treatment of intermittent hypoxia increases phosphorylated tau in the hippocampus via biological processes common to aging.2017

    • 著者名/発表者名
      Yagishita S, Suzuki S, Yoshikawa K, Iida K, Hirata A, Suzuki M, Takashima A, Maruyama K, Hirasawa A, Awaji T.
    • 雑誌名

      Mol Brain

      巻: 10 号: 1 ページ: 2-2

    • DOI

      10.1186/s13041-016-0282-7

    • NAID

      120005971848

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Excitotoxicity-induced prostaglandin D2 production induces sustained microglial activation and delayed neuronal death.2017

    • 著者名/発表者名
      Iwasa K, Yamamoto S, Yagishita S, Maruyama K, Yoshikawa K.
    • 雑誌名

      J Lipid Res.

      巻: 58 号: 4 ページ: 649-655

    • DOI

      10.1194/jlr.m070532

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Specific combinations of presenilins and Aph1s affect the substrate specificity and activity of γ-secretase.2016

    • 著者名/発表者名
      YOnemura, Y., Futai, E., Yagishita, S., Aether, C., and Ishiura, S.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 478 号: 4 ページ: 1751-1757

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.09.018

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Perturbed Calcineurin-NFAT Signaling Is Associated with the Development of Alzheimer's Disease.2016

    • 著者名/発表者名
      Asai M, Kinjo A, Kimura S, Mori R, Kawakubo T, Shirotani K, Yagishita S, Maruyama K, Iwata N.
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull.

      巻: 39 ページ: 1646-1652

    • NAID

      130005598494

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 社会性に関わるシナプス接着分子に対する性ホルモンの影響2019

    • 著者名/発表者名
      柳下-姜 楠、原田 美海、上北 朋子、丸山 敬、伊海 結貴、越本 知大、柳下 聡介
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] INTERMITTENT HYPOXIA INCREASES TAU PHOSPHORYLATION VIA BIOLOGICAL PROCESSES COMMON TO AGING: POTENTIAL LINK BETWEEN SLEEP-DISORDERED BREATHING AND ALZHEIMER DISEASE,2017

    • 著者名/発表者名
      Sosuke Yagishita
    • 学会等名
      6th Mediterranean Neuroscience Society Conference
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 間欠的低酸素負荷は,加齢とアルツハイマー病との関連を研究するための新たなモデルである2017

    • 著者名/発表者名
      栁下聡介,鈴木星也,淡路健雄,平澤明,丸山敬
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] GSK-3βが関与するPICK1のリン酸化は,GluA2との結合を制御する2016

    • 著者名/発表者名
      柳下聡介,村山美由紀,海老原朋江,丸山敬,高島明彦
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] 内在性リン酸化タウ増加モデルのマイクロアレイ解析2016

    • 著者名/発表者名
      栁下聡介,鈴木星也,吉川圭介,飯田桂子,平田理子,鈴木正彦,高島明彦,丸山敬,平澤明,淡路健雄
    • 学会等名
      第35回日本認知症学会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] GSK-3β-mediated phosphorylation of PICK1 regulates the GluA2-PICK1 interaction2016

    • 著者名/発表者名
      Sosuke Yagishita, Miyuki Murayama, Tomoe Ebihara, Kei Maruyama, Akihiko Takashima
    • 学会等名
      Society for Neuroscience
    • 発表場所
      San Diego
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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