頭部外傷における間葉系幹細胞と神経ペプチドの神経新生促進作用

• 研究課題/領域番号: 16K21372
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学; 救急医学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 渡邊 潤 昭和大学, 医学部, 兼任講師 (50649069)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 頭部外傷 / 神経新生 / 間葉系幹細胞 / 神経ペプチド / 記憶障害 / 骨髄由来間葉系幹細胞 / 神経申請 / PACAP / 移植・再生医療 / 神経科学

研究成果の概要

急性期頭部外傷モデルに対する間葉系幹細胞の分泌タンパク質であるTSG-6の神経新生に対する影響を解析した。すると、TSG-6は新生神経細胞のマーカーであるdoublecortin陽性の新生神経細胞数を増加させることが明らかとなった。次に、慢性頭部外傷モデルとして頻回脳震盪モデルの作成を試みた。しかし、脳内出血による死亡例が多かったこと、個体差が非常に大きかったことからモデル条件の固定を行うことができなかった。また、Crispr Cas9システムによるPACAP受容体欠損マウスの作成を試みた。その結果PACAP受容体欠損マウスは胎生致死、新生児期致死を起こしやすいことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の研究成果から、間葉系幹細胞の分泌タンパク質であるTSG-6が頭部外傷後の神経の保護作用があるだけでなく、神経新生促進作用もあることが明らかとなった。頭部外傷は現在根治治療の方法がなく、TSG-6が新たな治療法となりうる可能性を示唆した。また、そのメカニズムにPACAPが関与している可能性を示唆した。

研究成果

• [国際共同研究] Texas A&M Health Science Center(米国)
• [国際共同研究] Texas A&M University(米国)
• [国際共同研究] University of Copenhagen(Denmark)
• [国際共同研究] TUTCM(中国)
• [雑誌論文] A simplified enriched environment increases body temperature and suppresses cancer progression in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: WATANABE Jun、KAGAMI Nobuyuki、KAWAZOE Mamiko、ARATA Satoru
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 69 号: 2 ページ: 207-218
  • DOI: 10.1538/expanim.19-0099
  • NAID: 130007835072
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrapancreatic injection of human bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells alleviates hyperglycemia and modulates the macrophage state in streptozotocin-induced type 1 diabetic mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murai N, Ohtaki H, Watanabe J, Xu Z, Sasaki S, Yagura K, Shioda S, Nagasaka S, Honda K, Izumizaki M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 10 ページ: e0186637-e0186637
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0186637
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide promotes eccrine gland sweat secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Watanabe J, Ohtaki H, Matsumoto M, Murai N, Nakamachi T, Hannibal J, Fahrenkrug J, Hashimoto H, Watanabe H, Sueki H, Honda K, Miyazaki A, Shioda S.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 176 号: 2 ページ: 413-422
  • DOI: 10.1111/bjd.14885
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is involved in adult mouse hippocampal neurogenesis after stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Nakamachi T, Watanabe J, Sugiyama K, Ohtaki H, Murai N, Sasaki S, Xu Z, Hashimoto H, Seki T, Miyazaki A, Shioda S.
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 10 号: 2 ページ: 1007-1007
  • DOI: 10.1007/s12031-016-0731-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Continuous intake of the Chaga mushroom (Inonotus obliquus) aqueous extract suppresses cancer progression and maintains body temperature in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arata S, Watanabe J, Maeda M, Yamamoto M, Matsuhashi H, Mochizuki M, Kagami N, Honda K, Inagaki M.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 2 号: 5 ページ: e00111-e00111
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PACAPによる神経幹細胞のラジアルグリアを介したアストロサイトへの分化誘導作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤, 大滝博和, 本田一穂, 荒田悟.
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] 血管特異的アクアポリン1遺伝子導入マウスの熱中症に対する効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和，宮本和幸，荒田悟，若山吉弘，鈴木恵輔，渡邊潤，本田一穂，土肥謙二.
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会 全国学術集会
• [学会発表] PACAPによる神経幹細胞のラジアルグリアを介したアストロサイトへの分化誘導作用. (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤,大滝博和, 本田一穂, 荒田悟
  • 学会等名: 第１２４回日本解剖学会総会・全国学術集会 (新潟)
• [学会発表] 簡易型環境エンリッチメント飼育マウスにおけるがん増殖抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤, 松橋秀人, 加賀美信幸, 荒田悟
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会 (富山)
• [学会発表] PACAP induces differentiation of neural progenitor cells into glial lineage via radial glia (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun Watanabe, Hirokazu Ohtaki, Satoru Arata, Seiji Shioda
  • 学会等名: International GPCR symposium (Kyoto, Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] 脊髄損傷後のケモカインの局在とヒト間葉系幹細胞を用いた組織修復への関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢倉一道、大滝博和、圓谷智海、佐藤敦、渡邊潤、宮本和幸、平泉裕、本田一穂
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・学術集会 (東京)
• [学会発表] 腎内血管内皮の多様性の検討：低真空SEMによる腎生検パラフィン切片の三次元的解析． (2017)
  • 著者名/発表者名: 本田一穂，南雲佑，種田積子，舟橋久幸，大滝博和，澤智華，渡邊潤，瀧本雅文，小田秀明，新田孝作，大塚成人
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞（MSCs）は頭部外傷モデルマウスの血液脳関門破綻を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 潤，大滝 博和，矢倉 一道，本田 一穂，荒田 悟． ．
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] 脊髄損傷マウスにおける慢性的なケモカインとその受容体の発現の変動． (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢倉一道，大滝博和，圓谷智海，佐藤 敦，渡邊 潤，宮本和幸，平泉裕，本田一穂
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] MRIによるPin1遺伝子欠損マウスの脳の容量の解析． (2017)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和，渡邊 潤，矢倉一道，宮本和幸，土肥謙二，内田隆史，本田一穂．
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] PACAP KOマウスにおける加齢に伴う脳内酸化傷害の増加と記憶学習行動の異常． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉，大滝博和，渡邊潤，松田恒平，塩田清二
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Relationship between anxiety behavior and respiration control as determined using optogenetics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuma N, Kanamaru M, Moriya R, Tanaka FK, Arata S, Watanabe J, Endou T, Yoshikawa A, Iizuka M, Izumizaki M.
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松, 静岡
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Effects of enriched environment on suppression of cancer progression in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arata S, Watanabe J, Matsuhashi H, Kagami N.
  • 学会等名: 第64回日本実験動物学会総会 （福島、郡山）
• [学会発表] Production of MCP-1 (CCL2) from human mesenchymal stem/stromal cells in ischemic brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Yagura K, Tanaka Y, Watanabe J, Miyamoto K, Hiraizumi Y, Dohi K, Honda K.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会（千葉、幕張）
• [学会発表] Administration of TSG-6 form MSCs improves memory after traumatic brain injury in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Ohtaki H, Yagura K, Honda K, Arata S.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会（千葉、幕張）
• [学会発表] Regulation of CCL2 (MCP-1) expression from human mesenchymal stem/stromal cells after ischemia through inflammatory cytokines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Yagura K, Watanabe J, Miyamoto K, Dohi K, Honda K.
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会 (宮城, 仙台)
• [学会発表] Effects of enriched environment on suppression of cancer progression in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arata S, Watanabe J, Matsuhashi H, Kagami N.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会 （神奈川、横浜）
• [学会発表] Administrations of mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) produced beneficial effects in models of traumatic brain injury via prevention of blood brain barrier leakage. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Ohtaki H, Yagura K, Honda K, Arata S.
  • 学会等名: Neuroscience 2017 (Washington DC, USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Gene and cellular localizations of chemokines and their receptors after spinal cord injury(SCI) in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagura K, Ohtaki H, Tsumuraya T, Sato A, Watanabe J, Miyamoto K, Tanaka S, Hiraizumi Y, Kanzaki K, Honda K.
  • 学会等名: Neuroscience 2017 (Washington DC, USA )
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of nitric oxide level from microglia by co-culturing with human mesenchymal stem/progenitor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Watanabe J, Yagura K, Miyamoto K, Hiraizumi Y, Honda K, Dohi K.
  • 学会等名: Neuroscience 2017 (Washington DC, USA )
  • 国際学会
• [学会発表] Human mesenchymal stem/stromal cells express CCL2 (MCP-1) on ischemic hippocampal homogenate exposure (Tu-P10-16). (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Watanabe J, Yagura K, Miyamoto K, Iwakura Y, Dohi K, Honda K.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society (ICIS2017) (Kanazawa, Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] Expression patterns and distributions of chemokines and their receptors after spinal cord injury (SCI) in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagura K, Ohtaki H, Tsumuraya T, Sato A, Watanabe J, Hiraizumi Y, Honda K.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society (ICIS2017) (Kanazawa, Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP promotes sweat secretion in eccrine gland via PAC1R. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Sasaki S, Ohtaki H, Arata S Honda K, Shioda S.
  • 学会等名: 13th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides (Hong Kong, China)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脊髄損傷マウスにおけるケモカインの変動と役割. (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢倉一道，大滝博和，圓谷智海，佐藤 敦，渡邊 潤，宮本和幸，平泉 裕，本田一穂.
  • 学会等名: 第64回昭和大学学士会総会 (東京)
• [学会発表] Responses of human mesenchymal stem/stromal cells on brain ischemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Taniguchi S, Tanaka Y, Watanabe J, Miyamoto K, Yoshikawa A, Dohi K, Honda K. Responses of human mesenchymal stem/stromal cells on brain ischemia.
  • 学会等名: Annual Meeting Soceity for Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-11-12
• [学会発表] 脳虚血マウスにおける移植ヒト骨髄間葉系幹・前駆細胞（hMSCs）の応答. (2016)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和，渡邊潤，宮本和幸，平泉裕，本田一穂. 脳虚血マウスにおける移植ヒト骨髄間葉系幹・前駆細胞（hMSCs）の応答.
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台, 宮城
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] エクリン汗腺におけるPACAPの汗分泌促進作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤, 佐々木駿, 中町智哉, 大滝博和, 荒田悟, 本田一穂, 塩田清二
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: お台場, 東京
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] PACAPはアクアポリン５を介して涙液分泌を促進する。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 大滝博和, 関保，渡邊潤, 塩田清二
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: お台場, 東京
  • 年月日: 2016-05-13