グレリン・デスアシルグレリンによる癌悪液質の心機能改善評価と治療法確立を目指して

• 研究課題/領域番号: 16K21645
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般; 応用薬理学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 野中 美希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (60758077)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: がん悪液質 / Cardio-oncology / グレリン / デスアシルグレリン / 心機能 / cardio-oncology / 薬理学

研究成果の概要

当研究分野で確立したヒト胃がん細胞株85As2細胞を用いてマウス皮下に移植することにより、ヒトと同様のがん悪液質症状を発症するモデルの作製に成功した。同モデルを用いて、がん悪液質における心機能評価と、心機能改善を目指した新規治療法の探索を行った。本研究により、85As2細胞を移植したがん悪液質モデルマウスは、心筋重量の低下とともに心機能障害を伴っていることが明らかとなった。組織学的、生化学的解析より、心機能障害は骨格筋委縮とは異なる経路で起こっている可能性が示唆され、今後さらに検討が必要と思われた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんサバイバーの増加とともに、今まで顕在化していなかったがんサバイバーのQOLと心疾患についての関連性が近年指摘されている。がんサバイバーのフォローアップも含めた循環器系動態の把握、ならびにがん治療の有効性とがん治療に伴って起こる心機能障害を予防するために腫瘍循環器学という新しい学際領域が誕生した。本研究課題はこの腫瘍循環器学領域での研究の先駆けとなるものであり、がん悪液質によって心機能障害が起こること、さらにそのメカニズムの一端を明らかにすることができた。今後はがん悪液質で起こる心機能障害に対する予防薬や治療法についても詳細な検討を行っていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator. (2018)
  • 著者名/発表者名: Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Yoshida, Y., Ishibashi, N., Ogino, T., Fujii, Y., Manabe, S., Eto, M., Nonaka, M., Fujii, H., Ueta, Y., Narita, M., Sata, N., Yada, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 137 号: 1 ページ: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of synaptic inputs in magnocellular neurones in a rat model of cancer cachexia (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Toru、Terawaki Kiyoshi、Minami Kouichiro、Miyano Kanako、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Kashiwase Yohei、Yanagihara Kazuyoshi、Ueta Yoichi、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 30 号: 9
  • DOI: 10.1111/jne.12630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multifunctional Actions of Ninjinyoeito, a Japanese Kampo Medicine: Accumulated Scientific Evidence Based on Experiments With Cells and Animal Models, and Clinical Studies (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Ohshima Kaori、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 5 ページ: 93-93
  • DOI: 10.3389/fnut.2018.00093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor via the Toll-like receptor 5 signaling pathway involves aggravation of cachexia induced by human gastric cancer-derived 85As2 cells in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Terawaki Kiyoshi、Kashiwase Yohei、Uzu Miaki、Nonaka Miki、Sawada Yumi、Miyano Kanako、Higami Yoshikazu、Yanagihara Kazuyoshi、Yamamoto Masahiro、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 78 ページ: 34748-34764
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26190
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiotonic actions of quercetin and its metabolite tamarixetin through a digitalis-like enhancement of Ca 2+ transients (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayamizu Kengo、Morimoto Sachio、Nonaka Miki、Hoka Sumio、Sasaguri Toshiyuki
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 637 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness for the combination of G-protein- and β-arrestin-biased ligands of μ-opioid receptors: Prevention of antinociceptive tolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Mori, Naoko Kuzumaki, Takamichi Arima, Michiko Narita, Ryunosuke Tateishi, Takashige Kondo, Yusuke Hamada, Hirotsugu Kuwata, Miho Kawata, Mitsuaki Yamazaki, Kazuyuki Sugita, Akinobu Matsuzawa, Kanae Baba, Takayasu Yamauchi, Kimio Higashiyama, Miki Nonaka, Kanako Miyano, Yasuhito Uezono, Minoru Narita
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 13 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/1744806917740030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Therapeutic effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on anthracycline doxorubicin-induced cardiac toxicity (2018)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, M., Kurebayashi, N., Murayama, T., Sugihara, M., Hosoda, H., Kishida, S., Uzu, M., Kangawa, K., Sakurai, T., Uezono, Y
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic effects of voluntary wheel running on cardiac dysfunction induced by cancer cachexia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno, S., Nonaka, M., Kakigi, R., Kurebayashi, N., Murayama, T., Terawaki, K., Sakurai, T., Uezono, Y
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト胃がん細胞株85As2によって起こるがん悪液質における心機能障害との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、宇津美秋、寺脇潔、宮野加奈子、上園保仁
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん悪液質誘発性心機能障害に対する自発的運動の効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁、上野晋
  • 学会等名: 第71回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] がん誘発性悪液質モデルマウスにおいて回転かごによる自発走運動は心機能障害を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野晋、野中美希、柿木亮、宇津美秋、呉林なごみ、村山尚、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 腫瘍循環器学－がん治療ならびにがん悪液質によって起こる心機能障害発現メカニズムの解明－（シンポジウム：Cardio-oncologyの潮流と新たな展開） (2018)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上園保仁
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Mice inoculated with human stomach cancer cell line 85As2 develop cancer cachexia associated with cardiac dysfunction. (2018)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、呉林なごみ、世古義則、上園保仁.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Oxidative stress-Responsive Apoptosis Inducing Protein (ORAIP) Mediates Cancer Cachexia-Induced Cardiac Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: 世古義則、野中美希、呉林なごみ、上園保仁、立石健祐、八尾貴子.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Therapeutic effects of voluntary wheel running on cardiac dysfunction associated with cancer cachexia. (2018)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁、上野晋.
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] Therapeutic effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on doxorubicin-induced cardiotoxicity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, M., Kurebayashi, N., Murayama, T., Sugihara, M., Hosoda, H., Kishida, S., Kangawa, K., Sakurai, T., Uezono, T.
  • 学会等名: 62nd Biophysical Society Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] デスアシルグレリンはドキソルビシン心毒性に対して心保護効果を持つ (2017)
  • 著者名/発表者名: 野中美希, 呉林なごみ, 村山尚, 杉原匡美, 白石成二, 宮野加奈子, 江藤萌子, 細田洋司, 岸田昭世, 寒川賢治, 櫻井隆, 上園保仁
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on doxorubicin-induced cardiotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Miki Nonaka, Nagomi Kurebayashi, Takashi Murayama, Masami Sugihara, Seiji Shiraishi, Kanako Miyano, Hiroshi Hosoda, Shosei Kishida, Kenji Kangawa, Takashi Sakurai and Yasuhito Uezono.
  • 学会等名: The 61th Annual Meeting of the Biophysical Society
  • 発表場所: ニューオリンズ アメリカ合衆国
  • 年月日: 2017-02-11
  • 国際学会
• [学会発表] 抗がん剤ドキソルビシンの心毒性に対するグレリン・デスアシルグレリン治療効果の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、呉林なごみ、村山尚、杉原匡美、宮野加奈子、白石成二、細田洋司、岸田昭世、寒川賢治、櫻井隆、上園保仁.
  • 学会等名: 第90回日本産業衛生学会
• [学会発表] 抗がん剤起因性の心毒性に対するグレリン・デスアシルグレリンの治療効果. (2017)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、呉林なごみ、村山尚、杉原匡美、宮野加奈子、白石成二、細田洋司、岸田昭世、寒川賢治、櫻井隆、上園保仁.
  • 学会等名: 第136回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 脂肪組織および臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞は神経障害性疼痛を改善させる. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、池畑農、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ドキソルビシンの心毒性に対するデスアシルグレリン治療効果の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、宮野加奈子、岸田昭世、白石成二、宇津美秋、上園保仁.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 口内炎に有効な漢方薬のがん細胞増殖および口腔ケラチノサイトの損傷治癒効果に及ぼす影響の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 江藤萌子、宮野加奈子、寺脇潔、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん患者の口内炎に処方される漢方薬の損傷治癒機能解析ならびにがん増殖能に対する影響～ヒト口腔上皮細胞および種々のがん細胞を用いて～. (2017)
  • 著者名/発表者名: 江藤萌子、平野絢音、永渕かおり、田崎若葉、宮野加奈子、大宮雄司、野中美希、宇津美秋、羽田紀康、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁.
  • 学会等名: 第2回日本がんサポーティブケア学会学術集会
• [学会発表] 間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 池端農、宮野加奈子、大島佳織、吉田有輝、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、吉澤一巳、樋上賀一、上園保仁.
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 漢方薬半夏瀉心湯の組織損傷治癒作用ならびにがん細胞増殖に及ぼす影響の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 江藤萌子、平野絢音、永渕かおり、宮野加奈子、大宮雄司、野中美希、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁.
  • 学会等名: 第70回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] デスアシルグレリン、グレリンはドキソルビシン心毒性に対して抑制効果を持つ (2016)
  • 著者名/発表者名: 野中美希, 白石成二, 宮野加奈子, 江藤萌子, 岸田昭世, 上園保仁
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Cardioprotective effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on doxorubicin-induced cardiotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Nonaka, Masami Sugihara, Nagomi Kurebayashi, Takashi Murayama, Seiji Shiraishi, Kanako Miyano, Moeko Eto, Hiroshi Hosoda, Shosei Kishida, Kenji Kangawa, Takashi Sakurai and Yasuhito Uezono.
  • 学会等名: The International and Interdisciplinary Symposium 2016 “Towards a New Era of Cardiovascular Research” (ISC2016)
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都 文京区）
  • 年月日: 2016-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] ドキソルビシ心毒性に対するデスアシルグレリンの治療効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野中美希, 杉原匡美, 呉林なごみ, 村山尚, 白石成二, 宮野加奈子, 細田洋司, 岸田昭世, 寒川賢治, 櫻井隆, 上園保仁
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-06-29