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核タンパク質TDP-43が細胞質に凝集体を形成する機序

研究課題

研究課題/領域番号 16K21650
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 神経生理学・神経科学一般
細胞生物学
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

鈴木 元治郎  公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (60466034)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワードALS / TDP-43 / プリオン / 神経変性疾患 / 筋委縮性側索硬化症
研究成果の概要

認知症などの神経変性疾患において、脳内の細胞における異常タンパク質の蓄積は広くみられる現象であることから、神経細胞変性の原因ではないかと考えられる。TDP-43は筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭葉変性症(FTLD)などで神経細胞において異常凝集が観察されており、これらの疾患の原因と思われる。本研究では試験管内で合成したTDP-43タンパク質から異常凝集体を形成し、ヒト神経線維芽細胞SH-SY5Y細胞株において異常TDP-43凝集体の蓄積過程を詳細に観察することができた。また、蓄積したTDP-43が患者脳と同様に異常リン酸化されていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭葉変性症(FTLD)などの神経変性疾患ではTDP-43というタンパク質が神経細胞において異常に凝集していることが観察されており、これらの疾患の原因であると考えられる。本研究により試験管内で合成したTDP-43タンパク質の異常凝集によりヒト神経線維芽細胞において異常TDP-43凝集体の蓄積を誘導することができた点は、これらの疾患の細胞モデルの確立へとつながり、学術的かつ社会的に意義が高いものであると考えられる。今後、マウスなどの動物モデルに応用することにより、有効な動物モデルの確立や、治療薬の開発への応用も期待できる。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] The effect of truncation on prion-like properties of α-synuclein.2018

    • 著者名/発表者名
      Terada T, Suzuki G, Nonaka T, Kametani F, Tamaoka A, and Hasegawa M.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 293 号: 36 ページ: 13910-13920

    • DOI

      10.1074/jbc.ra118.001862

    • NAID

      120007133755

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Following the fate of endocytosed fibrils2017

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Masato、Suzuki Genjiro
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 292 号: 32 ページ: 13498-13499

    • DOI

      10.1074/jbc.h117.780296

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Progranulin regulates lysosomal function and biogenesis through acidification of lysosomes.2017

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y, Suzuki G, Matsuwaki T, Hosokawa M, Serrano G, Beach TG, Yamanouchi K, Hasegawa M, Nishihara M.
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 26 ページ: 969-988

    • DOI

      10.1093/hmg/ddx011

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43.2016

    • 著者名/発表者名
      Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 291 号: 17 ページ: 8896-907

    • DOI

      10.1074/jbc.m115.713552

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Gain-of-function profilin 1 mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis cause seed-dependent intracellular TDP-43 aggregation.2016

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y, Nonaka T, Suzuki G, Kametani F, Hasegawa M.
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 25 号: 7 ページ: 1420-33

    • DOI

      10.1093/hmg/ddw024

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The proceeding of drug development based on the propagation of tau protein2016

    • 著者名/発表者名
      Suzuki G, Hasegawa M.
    • 雑誌名

      Nihon Rinsho

      巻: 74 ページ: 432-7

    • NAID

      40020797303

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Effect of Fragmented Pathogenic α-Synuclein Seeds on Prion-like Propagation.2016

    • 著者名/発表者名
      Tarutani A, Suzuki G, Shimozawa A, Nonaka T, Akiyama H, Hisanaga S, and Hasegawa M.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem., J. Biol. Chem.

      巻: 291 号: 36 ページ: 18675-18688

    • DOI

      10.1074/jbc.m116.734707

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Different properties of α-synuclein conformational strains2019

    • 著者名/発表者名
      Genjiro Suzuki, Masato Hasegawa
    • 学会等名
      The 14th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and related neurological disorders
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Different properties of α-synuclein conformational strains2018

    • 著者名/発表者名
      Genjiro Suzuki, Masato Hasegawa
    • 学会等名
      日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] プリオンひろがる ―タンパク質構造変化による機能獲得―2016

    • 著者名/発表者名
      鈴木元治郎
    • 学会等名
      明治薬科大学認知症創薬資源研究開発センター 公開セミナー
    • 発表場所
      明治薬科大学 (東京都清瀬市)
    • 年月日
      2016-05-31
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東京都医学総合研究所認知症プロジェクト

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/dementia/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実施状況報告書
  • [備考] 東京都医学総合研究所 認知症プロジェクト

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/dementia/

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [備考] 東京都医学総合研究所 トピックス リソソームにおけるプログラニュリンの機能的役割を解明

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/topics/2017/0110.html

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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