化学物質の有害性推論手法の確立に資する統計的手法の深化とその適用

• 研究課題/領域番号: 16K21674
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 環境政策・環境社会システム; 環境影響評価
• 研究機関: 国立研究開発法人産業技術総合研究所
• 研究代表者: 竹下 潤一 国立研究開発法人産業技術総合研究所, エネルギー・環境領域, 主任研究員 (60574390)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 化学物質リスク評価 / 有害性推論 / QSAR / Read-across / 統計的測定精度評価 / 質的尺度 / ISO/TC 69（統計的方法の適用） / 毒性予測 / 副作用予測 / 薬剤性肝障害（DILI） / 質的データ / 2値データ / 順序尺度 / シトクロムP450 / 反復投与毒性 / 化学物質 / リードアクロス / ラボ間比較試験 / ORDANOVA / QSAR（定量的構造活性相関） / ISO 5725 / F検定 / ロジスティック回帰モデル / 組合せ最適化問題 / メタ戦略 / クラスタリング / 応用数学 / 統計数学 / 有害化学物質 / 動物実験代替法

研究成果の概要

化学物質のリスク評価・管理を行うためには，多くの場合動物実験が行われる．しかし，時間やコストの効率化や動物愛護の観点から，統計的手法を用いて動物実験数を削減することが世界的に求められいる．これに対応すべく本研究課題では，大きく次の2つの研究成果を得た．(1)化合物の物性など情報学的特徴量と動物を使わない実験から得られる生物学的特徴量から，化合物の有害性を予測する手法を提案する．(2)新たな動物を用いない実験方法が有するばらつきを定量化するために，2値尺度（有害性の有/無）や一般の順序尺度（有害性の強さが強/中/弱）に対して適用可能な統計的測定精度評価手法を提案する．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題で得られた成果はいずれも，リスク評価の際の国際的な動物実験数削減に寄与するものである．特に(1)の成果のひとつであるRead-acrossに関するものは，ケーススタディを除いて既存研究が少なく，統計的手法を提案できたことは学術的意義がある．また(2)に関して2値尺度の統計的測定精度評価手法については食品や分析化学など統計や数学以外の分野でも関心が高いため，2値尺度に関するISOガイダンス文章を発行できたことは社会的意義がある．

研究成果

• [雑誌論文] Association of CYP1A1 and CYP1B1 inhibition in <i>in vitro</i> assays with drug-induced liver injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yuki，Sasaki Takamitsu，Yonekawa Eri，Yamazaki Hirokazu，Ogura Rui，Watanabe Michiko，Hosaka Takuomi，Shizu Ryota，Takeshita Jun-ichi，Yoshinari Kouichi
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 46 号: 4 ページ: 167-176
  • DOI: 10.2131/jts.46.167
  • NAID: 130008020941
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ,Analysis of measurement precision experiment with categorical variables (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomomichi Suzuki, Jun-ichi Takeshita, May Ogawa, Xiao-Nan Lu, and Yoshikazu Ojima
  • 雑誌名: Frontiers in Statistical Quality Control 巻: 13 ページ: 303-315
  • DOI: 10.1007/978-3-030-67856-2_17
  • ISBN: 9783030678555, 9783030678562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive Biomarkers for the Ranking of Pulmonary Toxicity of Nanomaterials (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Chinatsu，Izumi Hiroto，Tomonaga Taisuke，Takeshita Jun-ichi，Wang Ke-Yong，Yamasaki Kei，Yatera Kazuhiro，Morimoto Yasuo
  • 雑誌名: Nanomaterials 巻: 10 号: 10 ページ: 2032-2032
  • DOI: 10.3390/nano10102032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of cytochrome P450 reactivity on the characterization of chemical compounds and its association with repeated-dose toxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Michiko Watanabe, Takamitsu Sasaki, Jun-ichi Takeshita, Madoka Kushida, Yuki Shimizu, Hitomi Oki, Yoko Kitsunai, Haruka Nakayama, Hitomi Saruhashi, Rui Ogura, Ryota Shizu, Takuomi Hosaka, Kouichi Yoshinari
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 388 ページ: 114854-114854
  • DOI: 10.1016/j.taap.2019.114854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Measurement Precision Experiment with Categorical Variables (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomichi Suzuki, Jun-ichi Takeshita, Mayu Ogawa, Xiao-Nan Lu and Yoshikazu Ojima
  • 雑誌名: Proceedings of XIIIth International Workshop on Intelligent Statistical Quality Control 2019 巻: 13 ページ: 249-260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Designing a Measurement Precision Experiment considering Distribution of Estimated Precision Measures (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomichi Suzuki, Jun-ichi Takeshita, Junya Ono, Lu Xiao-Nan
  • 雑誌名: Journal of Physics: Conference Series 巻: 1065 ページ: 212015-212015
  • DOI: 10.1088/1742-6596/1065/21/212015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of ISO 5725 to evaluate measurement precision of distribution within the lung after intratracheal administration (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Takeshita, Junya Ono, Tomomichi Suzuki, Hirokazu Kano, Yutaka Oshima, Yasuo Morimoto, Hiroshi Takehara, Takamasa Numano, Katsuhide Fujita, Naohide Shinohara, Kazuhiro Yamamoto, Kazumasa Honda, Shoji Fukushima, and Masashi Gamo
  • 雑誌名: Series on Advances in Mathematics for Applied Sciences: Volume 89. Advanced Mathematical and Computational Tools in Metrology and Testing Vol XI 巻: - ページ: 257-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discriminative models using molecular descriptors for predicting increased serum ALT levels in repeated-dose toxicity studies of rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Jun-ichi、Nakayama Haruka、Kitsunai Yoko、Tanabe Misako、Oki Hitomi、Sasaki Takamitsu、Yoshinari Kouichi
  • 雑誌名: Computational Toxicology 巻: 6 ページ: 64-70
  • DOI: 10.1016/j.comtox.2017.05.002
  • 査読あり
• [学会発表] Measurement precision with ordinal categorical data (2020)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Tanigaki, Jun-ichi Takeshita, Shizu Idaka, and Tomomichi Suzuki
  • 学会等名: The 18th ANQ Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 薬剤誘発性肝障害の予測評価における化学構造的特徴の解析とATC分類の利用について (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 佑記，米川 恵里，佐々木 崇光，山崎 弘量，渡邉 美智子，志津 怜太，保坂 卓臣，竹下 潤一，吉成 浩一
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] Quantitative read-across approach for predicting chemical toxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Takeshita
  • 学会等名: The 8th French-Japanese Workshop on Computational Methods in Chemistry (FJCMC2020)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト健康リスク評価のためのQSAR研究の課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹下潤一
  • 学会等名: 第25回（2019年）日本環境毒性学会研究発表会
  • 招待講演
• [学会発表] 分子記述子を用いたリードアクロスによる反復投与毒性予測評価の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 栃久保 善博, 橘内 陽子, 竹下 潤一, 渡邉 美智子, 佐々木 崇光, 保坂 卓臣, 志津 怜太, 吉成 浩一
  • 学会等名: 日本動物実験代替法学会 第32回大会
• [学会発表] Read-across approach using molecular descriptors for the prediction of rat repeated-dose toxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Kitsunai, Jun-ichi Takeshita, Michiko Watanabe, Takuomi Hosaka, Ryota Shizu, Takamitsu Sasaki, Kouichi Yoshinari
  • 学会等名: EUROTOX 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Michiko Watanabe, Takamitsu Sasaki, Jun-ichi Takeshita, Ryota Shizu, Takuomi Hosaka, Kouichi Yoshinari (2019)
  • 著者名/発表者名: Association of cytochrome P450 reactivity and repeated-dose toxicity of chemical compounds
  • 学会等名: 12th International ISSX Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of Measurement Precision Experiment with Categorical Variables (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomichi Suzuki, Jun-ichi Takeshita, Mayu Ogawa, Xiao-Nan Lu and Yoshikazu Ojima
  • 学会等名: XIIIth INTERNATIONAL WORKSHOP on Intelligent Statistical Quality Control
  • 国際学会
• [学会発表] インビボ毒性試験データベースを用いたラット反復投与毒性のインシリコ予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹下潤一
  • 学会等名: 第41回ケモインフォマティクス討論会
  • 招待講演
• [学会発表] Designing a measurement precision experiment considering distribution of estimated precision measures (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomichi Suzuki, Jun-ichi Takeshita, Junya Ono, and Xiao-Nan Liu
  • 学会等名: The XXII World Congress of the International Measurement Confederation (IMEKO)
  • 国際学会
• [学会発表] Classification of chemical compounds with repeated dose toxicity based on the reactivity against cytochrome P450s (2018)
  • 著者名/発表者名: Michiko Watanabe, Takamitsu Sasaki, Jun-ichi Takeshita, Takuomi Hosaka, Ryouta Shizu, and Kouichi Yoshinari
  • 学会等名: 2018 International Meeting on 33rd JSSX and 22nd MDO
  • 国際学会
• [学会発表] Classification of toxicological findings observed in repeate-dose toxicity tests by using statistical analysis with toxicity test database (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Kitsunai, Jun-ichi Takeshita, Michiko Watanabe, Takamitsu Sasaki, Takuomi Hosaka, Ryouta Shizu, and Kouichi Yoshinari
  • 学会等名: Eurotox 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Application of cytochrome P450 reactivity assessment to the prediction of depeated-dose toxicity of chemicals (2018)
  • 著者名/発表者名: Michiko Watanabe, Takamitsu Sasaki, Jun-ichi Takeshita, Ryouta Shizu, Takuomi Hosaka, and Kouichi Yoshinari
  • 学会等名: The 6th Asia Pacific ISSX Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 統計的手法に基づいた毒性所見の分類 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橘内陽子, 竹下潤一, 渡邉美智子, 佐々木崇光, 保坂卓臣, 志津怜太, 吉成浩一
  • 学会等名: 第45回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 決定木を利用した肝毒性物質を判別する構造的条件の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山晴香, 竹下潤一, 佐々木崇光, 保坂卓臣, 志津怜太, 吉成浩一
  • 学会等名: 第45回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 化学物質のヒトP450阻害活性とその肝障害発症との関連性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木崇光, 渡邉美智子, 清水佑記, 櫛田まどか, 隠岐仁美, 竹下潤一, 保坂卓臣, 吉成浩一
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-27
• [学会発表] インビボ毒性試験データを用いた核内受容体PXRおよびCARの新規機能の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橘内陽子, 竹下潤一, 保坂卓臣, 佐々木崇光, 吉成浩一
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-27
• [学会発表] インビボ毒性試験データベースを利用したラット肝毒性のインシリコ予測手法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹下潤一
  • 学会等名: 第6回生命医薬情報学連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 統計的学習による肝毒性の判別分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹下潤一
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] Application of ISO 5725 to evaluate measurement precision of distribution within the lung after intratracheal administration (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Takeshita, Tomomichi Suzuki, Hirokazu Kano, Yutaka Oshima, Yasuo Morimoto, Hiroshi Takehara, Takamasa Numano, Katsuhide Fujita, Naohide Shinohara, Kazuhiro Yamamoto, Kazumasa Honda, Shoji Fukushima, and Masashi Gamo
  • 学会等名: Advanced Mathematical and Computational Tools in Metrology and Testing XI (AMCTM2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Prediction of hepatotoxicity in rats by statistical approaches (2016)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Takeshita, Hitomi Oki, and Kouichi Yoshinari
  • 学会等名: SRA 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-12
  • 国際学会
• [学会発表] 複数の統計的手法の組み合わせによるラット肝毒性の判別分析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹下潤一, 中山晴香, 橘内陽子, 隠岐仁美, 吉成浩一
  • 学会等名: 動物実験代替法学会第29回大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2016-11-18
• [学会発表] 薬物代謝酵素シトクロムP450阻害活性を指標とした化学物質の生物学的プロファイリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉美智子, 清水佑記, 櫛田まどか, 隠岐仁美, 竹下潤一, 保坂卓臣, 佐々木崇光, 吉成浩一
  • 学会等名: 動物実験代替法学会第29回大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] 分子記述子と階層的クラスタリングを利用したラット肝毒性のインシリコ予測の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉成浩一, 中山晴香, 橘内陽子, 隠岐仁美, 保坂卓臣, 佐々木崇光, 竹下潤一
  • 学会等名: 動物実験代替法学会第29回大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] 肝障害性化学物質のヒトシトクロムP450阻害活性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉美智子, 清水佑記, 櫛田まどか, 隠岐仁美, 竹下潤一, 保坂卓臣, 佐々木崇光, 吉成浩一
  • 学会等名: フォーラム2016 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 昭和大学
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] メタ戦略による化学物質の有害性評価に有効なRNAの選択について (2016)
  • 著者名/発表者名: 豊田章倫, 遠藤靖典, 宮本定明, 竹下潤一
  • 学会等名: 第32回ファジィシステムシンポジウム
  • 発表場所: 佐賀大学
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] 遺伝子発現データのデータ特徴に着目したクラスタリング解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部亮介, 宮本定明, 遠藤靖典, 竹下潤一
  • 学会等名: 第32回ファジィシステムシンポジウム
  • 発表場所: 佐賀大学
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] New approach for the prediction of repeated-dose toxicity using in vitro and in silico methods in combination with in vivo toxicity database (2016)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Yoshinari, Hitomi Oki, Takamitsu Sasaki, Takuomi Hosaka, and Jun-ichi Takeshita
  • 学会等名: ICCA-LRI and NIHS Workshop
  • 発表場所: Awaji Island, Japan
  • 年月日: 2016-06-15
  • 国際学会
• [備考] Web Page of Jun-ichi Takeshita
  • URL: https://staff.aist.go.jp/jun-takeshita/
• [備考] Web Page of Jun-ichi Takeshita
  • URL: https://sites.google.com/view/junbow52/
• [備考] Web Page of Jun-ichi Takeshita
  • URL: https://sites.google.com/site/junbow52/
• [備考] Web Page of Jun-ichi Takeshita
  • URL: https://staff.aist.go.jp/jun-takeshita/index.html