発癌性チロシンキナーゼによる腫瘍発生機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K21746
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(帰国発展研究)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 小林 進 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 分野長 (70792836)
• 研究分担者: 犬塚 博之 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (20335863)
• 研究期間 (年度): 2018 – 2021
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 56,290千円 (直接経費: 43,300千円、間接経費: 12,990千円)
• キーワード: チロシンキナーゼ / 肺癌 / EGFR / 薬剤耐性 / 肺がん / β-catenin / チロシンキナーゼ阻害薬 / シグナル伝達

研究成果の概要

非小細胞肺癌におけるEGFR チロシンキナーゼ阻害薬の導入は、固形癌治療における分子標的療法の有効性を示したが、治療開始時の劇的な効果にもかかわらず、ほぼすべての患者で再発する。従って、治療耐性の克服法の開発が早急に求められている。本研究において、EGFR 遺伝子活性型変異を伴う非小細胞肺癌では、細胞内小分子であるβ-catenin がチロシンリン酸化され、転写因子であるTBX5 を活性化し抗細胞死分子であるBCL-xLの発現上昇を誘導してEGFR チロシンキナーゼ耐性を起こすことを明らかにした。この経路を抑えることで、耐性の出現を予防し非小細胞肺癌の予後を向上させることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非小細胞肺癌におけるEGFR遺伝子活性型変異の発見とEGFRチロシンキナーゼ阻害薬の導入は、固形癌治療における分子標的療法の有効性を示した。しかし、治療開始時の劇的な効果にもかかわらず、ほぼすべての患者で再発が認められ、進行性非小細胞肺癌の完全治癒には至っていない。本研究は、細胞株、実験動物、患者検体を用いてEGFR阻害薬に対する耐性機構の一部の解明と、その克服法を示したという点で、極めて学術的・社会的意義の大きい研究であると考える。今後、実際の臨床応用を見据えたさらなる研究が必要である。

研究成果

• [国際共同研究] Beth Israel Deaconess Medical Center/New York University(米国)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [国際共同研究] Beth Israel Deaconess Medical Center/New York University(米国)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [国際共同研究] Beth Israel Deaconess Medical Center（米国）
• [雑誌論文] HSP90 inhibition overcomes EGFR amplification-induced resistance to third-generation EGFR-TKIs (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Goto Y, Yasuda H, Kohno T, Motoi N, Ohe Y, Nishikawa H, Kobayashi SS, Kuwano K, Togashi Y.
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 12 号: 5 ページ: 631-42
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alternative splicing of APOBEC3D generates functional diversity and its role as a DNA mutator (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Hisashi、Fukuda Hirofumi、Pan Gilbert、Yamazaki Hiroyuki、Matsumoto Tadahiko、Kazuma Yasuhiro、Fujii Masanori、Nakayama Sohei、Kobayashi Ikei S.、Shindo Keisuke、Yamashita Riu、Shirakawa Kotaro、Takaori-Kondo Akifumi、Kobayashi Susumu S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 3 ページ: 395-408
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02904-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-read sequencing for non-small-cell lung cancer genomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Xu L, Seki M, Yokoyama TT, Kasahara M, Kashima Y, Ohashi A, Shimada Y, Motoi N, Tsuchihara K, Kobayashi SS, Kohno T, Shiraishi Y, Suzuki A, Suzuki Y.
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 30 号: 9 ページ: 1243-57
  • DOI: 10.1101/gr.261941.120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Benefit of Tyrosine Kinase Inhibitors in Advanced Lung Cancer with EGFR-G719A and Other Uncommon EGFR Mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sehgal K, Rangachari D, VanderLaan PA, Kobayashi SS, Costa DB
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 26 号: 4 ページ: 281-287
  • DOI: 10.1002/onco.13537
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Osimertinib Plus Savolitinib Is Mediated by MET-D1228 and MET-Y1230 Mutations in EGFR-Mutated MET-Amplified Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Piper-Vallillo AJ, Halbert BT, Rangachari D, Kobayashi SS, Costa DB.
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Reports 巻: 1 ページ: 100071-100071
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combination treatment with a PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor overcomes resistance to anti-HER2 therapy in PIK3CA-mutant HER2-positive breast cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Yumi、Morita Tomoko Yamamori、Ohashi Akihiro、Haeno Hiroshi、Hakozaki Yumi、Fujii Masanori、Kashima Yukie、Kobayashi Susumu S.、Mukohara Toru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 21762-21762
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78646-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Vasconcelos PENS, Kobayashi IS, Kobayashi SS, Costa DB
  • 雑誌名: JTO Clin Res Rep 巻: 2 号: 3 ページ: 100105-100105
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2020.100105
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, Kobayashi SS, Kohno T, Okuno Y, Goto K, Tsuchihara K, Soejima K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: Epub ahead of print 号: 20 ページ: 10025-10030
  • DOI: 10.1073/pnas.1819430116
  • NAID: 120006799239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Styryl quinazolinones and its ethynyl derivatives induce myeloid differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Radhakrishnan S, Syed R, Takei H, Kobayashi IS, Nakamura E, Sultana F, Kamal A, Tenen DG, Kobayashi SS.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 29 号: 16 ページ: 2286-2289
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.06.024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Brief Report : EGFR-mutated lung cancers resistant to osimertinib through EGFR-C797S respond to 1st generation reversible EGFR inhibitors but eventually acquire EGFR-T790M/C797S in preclinical models and clinical samples (2019)
  • 著者名/発表者名: Rangachari D, To C, Shpilsky JE, VanderLaan PA, Kobayashi SS, Mushajiang M, Lau CJ, Paweletz CP, Oxnard GR, Jänne PA, Costa DB
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 14 号: 11 ページ: 1995-2002
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2019.07.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TAS6417/CLN-081 Is a Pan-Mutation-Selective EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor with a Broad Spectrum of Preclinical Activity against Clinically Relevant EGFR Mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Udagawa H, Hasako S, Ohashi A, Fujioka R, Hakozaki Y, Shibuya M, Abe N, Komori T, Haruma T, Terasaka M, Fujita R, Hashimoto A, Funabashi K, Yasuda H, Miyadera K, Goto K, Costa DB, Kobayashi SS.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 17(11) 号: 11 ページ: 2233-2243
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0419
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of gefitinib treatment on cellular uptake of extracellular vesicles in EGFR-mutant non-small cell lung cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Tomoya、Nakai Shinya、Katayama Miku、Hirano Mami、Ueno Natsumi、Noguchi Kosuke、Takatani-Nakase Tomoka、Fujii Ikuo、Kobayashi Susumu S.、Nakase Ikuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Pharmaceutics 巻: 572 ページ: 118762-118762
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118762
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 転写因子を標的とした急性骨髄性白血病の治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 進、武井 寿史
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 7 ページ: 922-931
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.922
  • NAID: 130007430209
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Styryl Quinazolinones as Potential Inducers of Myeloid Differentiation via Upregulation of C/EBP α (2018)
  • 著者名/発表者名: Sridhar R, Takei H, Syed R, Kobayashi IS, Hui LB, Kamal A, Tenen DG, Kobayashi SS
  • 雑誌名: Molecules 巻: 23 号: 8 ページ: 1938-1938
  • DOI: 10.3390/molecules23081938
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activity of brigatinib in the setting of alectinib resistance mediated by ALK-I1171S in ALK rearranged lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sehgal K, Peters MLB, VanderLaan PA, Rangachari D, Kobayashi SS, Costa DB.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 23 号: 1 ページ: e1-e3
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.06.020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] EGFR exon 20 insertion mutations display sensitivity to Hsp90 inhibition in preclinical models and lung adenocarcinomas (2018)
  • 著者名/発表者名: Jorge S, Lucena-Araujo AR, Yasuda H, Piotrowska Z, Oxnard GR, Rangachari D, Huberman M, Sequist LV, Kobayashi SS, Costa DB
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 24 号: 24 ページ: 6548-6555
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-1541
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] A novel germline mutation in the non-coding region of BRCA2, c.-40+1 G>A, is associated with hereditary breast cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yumi Hakozaki, Yumi Fujimoto, Susumu S. Kobayashi, Mineko Ushiama, Yumie Hiraoka, Kenichi Harano, Takahiro Kogawa, Satoshi Fujii, Takeshi Kuwata, Teruhiko Yoshida, Akihiro Ohashi and Toru Mukohara
  • 学会等名: AACR
  • 国際学会
• [学会発表] Multiomics approaches to clarify adaptive mechanisms of cancer cells to antiproliferative effects by chromosomal instability (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Y. Morita, Hiroshi Haeno, Hideki Makinoshima, Ayako Suzuki, Susumu S. Kobayashi, and Akihiro Ohashi.
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] Overview of drug resistance to TKI (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林 進
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Multiple modalities of single cell analyses to evaluate the tumor microenvironment in clinical specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukie Kashima, Shota Fukuoka, Yosuke Togashi, Takahiro Kamada, Ayako Suzuki, Yoshiaki Nakamura, Kohei Shitara, Akihiro Ohashi, Taku Yoshida, Naofumi Taoka, Tatsuya Kawase, Teiji Wada, Kocihiro Inaki, Masataka Chihara, Yutaka Suzuki, Katsuya Tsuchihara, Susumu S Kobayashi, Hiroyoshi Nishikawa, Toshihiko Doi.
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] Met/Rorl-β-catenin-Bcl-xL axis contributes to the emergence of drug-tolerant cells that evolve into resistant tumors in EGFR-mutant lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanori Fujii, Sohei Nakayama, Naoki Akanuma, Gilbert Pan, Ikei S. Kobayashi, Hisashi Takei, Kohei Shimizu, Mariko Ando, Eunyoung Heo, Carol Gergis, Hiroyuki Inuzuka, Wenyi Wei, Daniel B. Costa, and Susumu S. Kobayashi
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical evaluation of TAS6417 as a highly effective, pan-mutation-selective EGFR tyrosine kinase inhibitor (2019)
  • 著者名/発表者名: Hibiki Udagawa, Shinichi Hasako, Akihiro Ohashi, Naomi Abe, Tomonori Haruma, Toshiharu Komori, Miki Terasaka, Ryoto Fujita, Kaoru Funabashi, Hiroyuki Yasuda, Kazutaka Miyadera, Koichi Goto, Daniel B. Costa and Susumu S. Kobayashi
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 治療抵抗性腫瘍の治療開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林 進
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Heterogeneity and Implications to Treatment Strategy with EGFR TKIs (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林 進
  • 学会等名: 日本肺癌学会北海道支部会
  • 招待講演
• [学会発表] Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Susumu S. Kobayashi
  • 学会等名: The 34th Nagoya International Cancer Treatment Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Met/Rorl-β-catenin-Bcl-xL axis contributes to the emergence of drug-tolerant cells that evolve into resistant tumors in EGFR-mutant lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanori Fujii, Sohei Nakayama, Naoki Akanuma, Gilbert Pan, Ikei S, Kobayashi, Hisashi Takei, Kohei Shimizu, Mariko Ando, Eunyoung Heo, Carol Gergis, Hiroyuki Inuzuka, Wenyi Wei, Daniel B. Costa, Susumu S. KObayashi.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms and strategies to overcome resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Susumu S. Kobayashi
  • 学会等名: 日本がん学会
  • 招待講演
• [図書] 医学の歩み (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林 進
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 血液内科 (2020)
  • 著者名/発表者名: 江口 基紀、小林 進、南 陽介
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 申請者のホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/epoc/division/translational_genomics/kashiwa/index.html