稀少呼吸器疾患の新たなモデルマウス作製とマクロファージによる新規細胞治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K21750
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(帰国発展研究)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 鈴木 拓児 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80344670)
• 研究期間 (年度): 2017 – 2019
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 32,760千円 (直接経費: 25,200千円、間接経費: 7,560千円)
• キーワード: 呼吸器疾患 / 肺胞蛋白症 / ノックアウトマウス / マクロファージ / iPS細胞

研究成果の概要

遺伝性肺胞蛋白症はGM-CSF受容体遺伝子(CSF2RAあるいはCSF2RB)変異によって生じるが、いまだ有効な疾患特異的な治療法はない。Csf2raノックアウトマウスではマクロファージの機能低下や肺の病理組織学的所見が、ヒトCSF2RA遺伝子変異による遺伝性肺胞蛋白症と同様の病態を呈する。本モデルマウスを用いることにより、マクロファージを一回、直接肺へ移植する肺マクロファージ移植法という細胞治療が、長期間にわたる移植細胞の生着と疾患の改善および安全性が確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで存在しなかったヒトCSF2RA遺伝子変異による遺伝性肺胞蛋白症の有効な疾患モデルが確立されたことで、その病態解析および生物学的解析を行えるという学術的意義がある。また、新規治療法の開発といったトランスレーショナルな研究を行うことにより、患者さんへ治療法を還元していくという社会的意義がある。

研究成果

• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital Medical Center(アメリカ合衆国)
• [国際共同研究] Hannover Medical Center(ドイツ)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital Medical Center（米国）
• [国際共同研究] Hannover Medical Center（ドイツ）
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital Medical Center(米国)
• [国際共同研究] Hannover Medical Center(ドイツ)
• [雑誌論文] Characteristics of 68 patients with clinically proven sarcoidosis based on the Japan Society of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders 2015 criteria. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi Y, Sawahata M, Sakamoto N, Hisata S, Shijubo N, Konno S, Yamaguchi T, Watanabe M, Kawashima H, Suzuki T, Bando M, Hagiwara K
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 58 ページ: 102-109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Pulmonary GM-CSF Causes Alveolar Macrophage Accumulation. Mechanistic Implications for Desquamative Interstitial Pneumonitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, McCarthy C, Carey BC, Borchers M, Beck D, Wikenheiser- Brokamp KA, Black D, Chalk C, Trapnell BC
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 62 ページ: 87-94
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effective hematopoietic stem cell-based gene therapy in a murine model of hereditary pulmonary alveolar proteinosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hetzel Miriam、Lopez-Rodriguez Elena、Mucci Adele、Nguyen Ariane Hai Ha、Suzuki Takuji、Shima Kenjiro、Buchegger Theresa、Dettmer Sabine、Rodt Thomas、Bankstahl Jens P.、Malik Punam、Knudsen Lars、Schambach Axel、Hansen Gesine、Trapnell Bruce C.、Lachmann Nico、Moritz Thomas
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 4 ページ: 1147-1157
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.214866
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Term Safety and Efficacy of Gene-Pulmonary Macrophage Transplantation Therapy of PAP in Csf2ra?/? Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Arumugam Paritha、Suzuki Takuji、Shima Kenjiro、McCarthy Cormac、Sallese Anthony、Wessendarp Matthew、Ma Yan、Meyer Johann、Black Diane、Chalk Claudia、Carey Brenna、Lachmann Nico、Moritz Thomas、Trapnell Bruce C.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 27 号: 9 ページ: 1597-1611
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IFN-β improves sepsis-related alveolar macrophage dysfunction and postseptic acute respiratory distress syndrome-related mortality (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiruma Takahiro、Tsuyuzaki Hitoshi、Uchida Kanji、Trapnell Bruce C、Yamamura Yoshiro、Kusakabe Yoshiomi、Totsu Tokie、Suzuki Takuji、Morita Shigeki、Doi Kent、Noiri Eisei、Nakamura Kensuke、Nakajima Susumu、Yahagi Naoki、Morimura Naoto、Chang Kyungho、Yamada Yoshitsugu
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 59 号: 1 ページ: 45
  • DOI: 10.1165/rcmb.2017-0261oc
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/aa239a25-f840-45dd-94c7-c1f2c6eda565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Use of low-cost three-dimensional printer to simulate grasping of bronchial foreign body (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Yamamoto S, Kaneko N, Mato N, Suzuki T, Hagiwara K.
  • 雑誌名: Respirol Case Rep. 巻: 6 号: 7
  • DOI: 10.1002/rcr2.351
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pulmonary Transplantation of Human Induced Pluripotent Stem Cell-derived Macrophages Ameliorates Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Happle C, Lachmann N, Ackermann M, Mirenska A, Göhring G, Thomay K, Mucci A, Hetzel M, Glomb T, Suzuki T, Chalk C, Glage S, Dittrich-Breiholz O, Trapnell B, Moritz T, Hansen G.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 巻: 198 号: 3 ページ: 350-360
  • DOI: 10.1164/rccm.201708-1562oc
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Statin as a novel pharmacotherapy of pulmonary alveolar proteinosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: McCarthy C, Lee E, Bridges JP, Sallese A, Suzuki T, Woods JC, Bartholmai BJ, Wang T, Chalk C, Carey BC, Arumugam P, Shima K, Tarling EJ, Trapnell BC.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 3127-3127
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05491-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] iPSC-Derived Macrophages Effectively Treat Pulmonary Alveolar Proteinosis in Csf2rb-Deficient Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mucci A, Lopez-Rodriguez E, Hetzel M, Liu S, Suzuki T, Happle C, Ackermann M, Kempf H, Hillje R, Kunkiel J, Janosz E, Brennig S, Glage S, Bankstahl JP, Dettmer S, Rodt T, Gohring G, Trapnell B, Hansen G, Trapnell C, Knudsen L, Lachmann N, Moritz T.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 11 号: 3 ページ: 696-710
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.07.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting cholesterol homeostasis in lung diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sallese A, Suzuki T, McCarthy C, Bridges J, Filuta A, Arumugam P, Shima K, Ma Y, Wessendarp M, Black D, Chalk C, Carey B, Trapnell BC.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10211-10211
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10879-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of IRAK1 Ubiquitination Determines Glucocorticoid Sensitivity for TLR9-Induced Inflammation in Macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kong F, Liu Z, Jain VG, Shima K, Suzuki T, Muglia LJ, Starczynowski DT, Pasare C, Bhattacharyya S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 199 ページ: 3654-3667
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Function and Safety of Lentivirus-Mediated Gene Transfer for CSF2RA-Deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hetzel M**, Suzuki T**, Hashtchin AR, Arumugam P, Carey B, Schwabbauer M, Kuhn A, Meyer J, Schambach A, Van Der Loo J, Moritz T, Trapnell BC, Lachmann N. (** : These authors are equally contributed.)
  • 雑誌名: Human Gene Therapy Methods 巻: 28 号: 6 ページ: 318-329
  • DOI: 10.1089/hgtb.2017.092
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CRISPR/Cas9 Genome Editing Therapy for Hereditary Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shima K, Suzuki T, Ma Y, Mayhew C, Sallese A, Carey BC, Arumugam P, Trapnell BC
  • 学会等名: American Thoracic Society 112th International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Long-Term Follow-Up of a Patient with GM-CSF Antibody-Negative Pulmonary Alveolar Proteinosis Following Exposure to Dust After the Great East Japan Earthquake. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisata S, Suzuki T, Yamauchi H, Ohkouchi S, Bando M, Hagiwara K
  • 学会等名: American Thoracic Society 112th International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Gene Editing for Pulmonary Alveolar Proteinosis. Technology & Research Workshop. Gene Editing (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T.
  • 学会等名: The 2018 International Rare Lung Disease Research Conference and LAMPOSIUM.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alveolar Macrophages and Lung Homeostasis. Symposium : Disease formation by macrophage dysfunction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T.
  • 学会等名: The 91^<st> Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pulmonary Macrophage Transplantation (PMT) Therapy of Hereditary Pulmonary Alveolar Proteinosis (hPAP) Is Effective with Mature Macrophages without Progenitor Expansion Requirement. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Arumugam P, Sallese T, Shima K, Trapnell B. C
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Development and Validation of Csf2ra Gene-Deficient Mice as a Clinically Relevant Model of Children with Hereditary Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Shima K, Arumugam P, Ma Y, Black D, Chalk C, Carey B, Trapnell B. C
  • 学会等名: American Thoracic Society 110th International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性肺胞蛋白症に対する肺マクロファージ移植治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓児、島賢治郎、Paritha Armugam、萩原弘一、Bruce Trapnell
  • 学会等名: 第53回日本肺サーファクタント関連医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Pulmonary Macrophage Transplantation Therapy in Csf2ra Gene-Deficient Mice, a Novel Clinically Relevant Model of Children with Hereditary Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Shima K, Arumugam P, Trapnell B. C.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会