代謝制御における酸化ストレスの役割の解明（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 16KK0195
• 研究種目: 国際共同研究加速基金（国際共同研究強化）
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 准教授 (90396474)
• 研究期間 (年度): 2017 – 2019
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)
• キーワード: 酸化ストレス / 代謝制御 / Nrf1 / Nrf2 / skn-1 / 線虫 / C. elegans / CNC因子

研究成果の概要

糖尿病は重篤な合併症を引き起こす疾患であるが、酸化ストレスとの関連が強い。酸化ストレスの制御に関わる転写因子としてCNC因子のNrf2およびNrf1が知られているが、これらの転写因子は抗酸化酵素、解毒代謝酵素、プロテアソームサブユニットなどに加えて、代謝系酵素の遺伝子発現も制御している。線虫のCNC因子であるskn-1は同一遺伝子からスプライスバリアントとしてNrf2やNrf1のオルソログを発現する。線虫におけるRNAiによるskn-1ノックダウンおよびskn-1欠損モデルの代謝解析を実施したところ、脂質の組成や運動能の変化を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病は患者数は増加しており、その病態の解明は重要な課題である。高濃度グルコースは酸化ストレスを発生させることから、糖尿病は酸化ストレスと関連が強い疾患と考えられているが、酸化ストレスと代謝制御の関連は十分には解明されていない。本研究では、酸化ストレスに関するCNC因子ファミリー転写因子であるskn-1による代謝制御を解明することで、酸化ストレスと代謝制御の関連性について明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学(米国) (2018)
• [雑誌論文] Nrf2 Suppresses Oxidative Stress and Inflammation in App Knock-in Alzheimer’s Disease Model Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: 3)(*Equal contribution) Uruno A*, Matsumaru D*, Ryoke R, Saito R, Kadoguchi S, Saigusa D, Saito T, Saido TC, Kawashima R, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 40 号: 6
  • DOI: 10.1128/mcb.00467-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic Basis of Neuronal Vulnerability to Ischemia; An in Vivo Untargeted Metabolomics Approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Rashad S, Saigusa D, Yamazaki T, Matsumoto Y, Tomioka Y, Saito R, Uruno A, Niizuma K, Yamamoto M, Tominaga T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 6507-6507
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63483-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple measurements of the urinary sodium-to-potassium ratio strongly related home hypertension: TMM Cohort Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kogure M, Hirata T, Nakaya N, Tsuchiya N, Nakamura T, Narita A, Miyagawa K, Koshimizu H, Obara T, Metoki H, Uruno A, Kikuya M, Sugawara J, Kuriyama S, Tsuji I, Kure S, Hozawa A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 43 号: 1 ページ: 62-71
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0335-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Sleep Efficiency, Measured Using an Objective Device, Was Related to an Increased Prevalence of Home Hypertension in Japanese Adults (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Nakamura T, Kogure M, Tsuchiya N, Narita A, Miyagawa K, Nochioka K, Uruno A, Obara T, Nakaya N, Metoki H, Kikuya M, Sugawara J, Kuriyama S, Tsuji I, Kure S, Hozawa A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 43 号: 1 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0329-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of the lysophosphatidic acid and its precursor lysophosphatidylcholine levels in spinal cord stenosis: A study using a rat cauda equina compression model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uranbileg B, Ito N, Kurano M, Saigusa D, Saito R, Uruno A, Kano K, Ikeda H, Yamada Y, Sumitani M, Sekiguchi M, Aoki J, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16578-16578
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52999-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conductive Adhesive Film Expands the Utility of Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Saigusa D, Saito R, Kawamoto K, Uruno A, Kano K, Aoki J, Yamamoto M, Kawamoto T.
  • 雑誌名: Anal Chem 巻: 91 号: 14 ページ: 8979-8986
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.9b01159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension: high-throughput screening of 5,562 compounds (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Kikuchi H, Saigusa D, Elias-Al-Mamun M, Siddique MAH, Omura J, Satoh T, Sunamura S, Nogi M, Numano K, Miyata S, Uruno A, Kano K, Matsumoto Y, Doi T, Aoki J, Oshima Y, Yamamoto M, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 125 号: 3 ページ: 309-327
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.315229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 activation in myeloid cells and endothelial cells differentially mitigates sickle cell disease pathology in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Panda H, Otsuki A, Katsuoka F, Saito R, Saigusa D, Uruno A, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 号: 8 ページ: 1285-1297
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018017574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimating carrier frequencies of newborn screening disorders using a whole-genome reference panel of 3552 Japanese individuals (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi-Kabata, Y.,（途中略）,Koshiba, S., （途中略）, Tohoku Medical Megabank Project Study Group.（合計１9名、本研究者は５番目）
  • 雑誌名: Hum. Genet. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 389-409
  • DOI: 10.1007/s00439-019-01998-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The multiple functions of Nrf2 in diabetes mellitus and obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Uruno A
  • 学会等名: The Environmental Response V
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] Nrf2活性化によるアルツハイマー病改善作用の解明
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2020/01/press20200121-02-nrf2.html
• [産業財産権] 生体組織上の還元型グルタチオン分布を測定する方法及び診断用データの取得方法 (2019)
  • 発明者名: 山本雅之、宇留野晃、三枝大輔、齋藤律水
  • 権利者名: 山本雅之、宇留野晃、三枝大輔、齋藤律水
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-122085
  • 出願年月日: 2019