脳・全身連関による組織線維化の制御機構の解明と医学応用

• 研究課題/領域番号: 16KT0110
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 特設分野
• 研究分野: 複雑系疾病論
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• 研究分担者: 山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
• 研究協力者: 伊藤 美智子
• 研究期間 (年度): 2016-07-19 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: NASH / マクロファージ / 慢性炎症 / 線維化 / MC4R / 非アルコール性脂肪肝炎 / 視床下部 / レプチン / ミクログリア

研究成果の概要

組織線維化は、生活習慣病を含む多くの慢性炎症性疾患の終末像であり、アンメット・メディカル・ニーズが極めて高い。本研究では、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝線維化が臓器局所と中枢との臓器連関で制御される分子メカニズムを検討した。動物モデルとして、研究代表者が独自に確立した遺伝性肥満MC4R欠損マウスを用いた。これは、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症する。本研究では、線維化の駆動エンジンとして働く微小環境（CLS）を構成するマクロファージの由来や特徴を明らかにするとともに、中枢MC4Rシグナルによる肝臓マクロファージの制御機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝線維化のメカニズムとして、肝細胞死に引き続くマクロファージや線維芽細胞の活性化が指摘されているが、本研究において、慢性炎症や線維化の起点となる微小環境が初めて明らかになった。また、同様の微小環境が脂肪組織や腎臓などにおいても観察され、その共通性や臓器特異性を明らかにすることで、慢性炎症性疾患に対する理解が深まると期待される。最近、MC4R作動薬など中枢神経系を標的とする抗肥満薬の開発が進んでいる。中枢性の炎症制御機構の解明は、新たな抗肥満薬の臨床応用に貢献すると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Texas(米国)
• [国際共同研究] Univ. of Texas(米国)
• [国際共同研究] テキサス大学(米国)
• [雑誌論文] Obeticholic acid protects against hepatocyte death and liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Goto, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, I. Shirakawa, T. Sakai, M. Asakawa,T. Yoneyama, T. Kai, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 8157-8157
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26383-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiba Kumiko、Tsuchiya Kyoichiro、Komiya Chikara、Miyachi Yasutaka、Mori Kentaro、Shimazu Noriko、Yamaguchi Shinobu、Ogasawara Naomi、Katoh Makoto、Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 2362-2362
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19658-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu Norimichi、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Mogushi Kaoru、Itoh Michiko、Akahoshi Keiichi、Matsumura Satoshi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Arii Shigeki、Suganami Takayoshi、Yamaoka Shoji、Ogawa Yoshihiro、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 188 号: 5 ページ: 1213-1224
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of hepatic function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in melanocortin 4 receptor-deficient mice as a model of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Yamada, Y. Kashiwagi, T. Rokugawa, H. Kato, H. Konishi, T. Hamada, R. Nagai, Y. Masago, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Watabe, K. Abe.
  • 雑誌名: Magn. Reson. Immaging 巻: 57 ページ: 210-217
  • DOI: 10.1016/j.mri.2018.11.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Kato Hideaki、Kanai Sayaka、Shirakawa Ibuki、Sakai Takeru、Goto Toshihiro、Asakawa Masahiro、Hidaka Isao、Sakugawa Hiroshi、Ohnishi Koji、Komohara Yoshihiro、Asano Kenichi、Sakaida Isao、Tanaka Masato、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 22 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.92902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The short chain fatty acid receptor GPR43 regulates inflammatory signals in adipose tissue M2-type macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Akira、Nakatani Akiho、Hasegawa Sae、Irie Junichiro、Ozawa Kentaro、Tsujimoto Gozoh、Suganami Takayoshi、Itoh Hiroshi、Kimura Ikuo
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12 号: 7 ページ: e0179696-e0179696
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanism underlying nutritional control of inflammatory responses. (2017)
  • 著者名/発表者名: M.Tanaka, T. Suganami.
  • 雑誌名: J. Phys. Fitness Sports Med. 巻: 6 ページ: 227-231
  • NAID: 130005757857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: C. Komiya, M. Tanaka, K. Tsuchiya, N. Shimazu, K. Mori, S. Furuke, Y. Miyachi, K. Shiba, S. Yamaguchi, K. Ikeda, K. Ochi, K. Nakabayashi, K. Hata, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 44754-44754
  • DOI: 10.1038/srep44754
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The H3K9 methyltransferase Setdb1 regulates TLR4-mediated inflammatory responses in macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Hachiya, T. Shiihashi, I. Shirakawa, Y. Iwasaki, Y. Matsumura, Y. Oishi, Y. Nakayama, Y. Miyamoto, I. Manabe, K. Ochi, M. Tanaka, N. Goda, J. Sakai, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28845-28845
  • DOI: 10.1038/srep28845
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein. (2016)
  • 著者名/発表者名: RT. Jennings, E. Odkhuu, A. Nakashima, N. Morita, T. Kobayashi, I. Yamai, M. Tanaka, T. Suganami, S. Haga, M. Ozaki, Y. Watanabe, Y. Nagai, K. Takatsu, T. Kikuchi-Ueda, I. Ichimonji, Y. Ogawa, H. Takagi, T. Yamazaki, K. Miyake, S. Akashi-Takamura.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 28 ページ: 503-512
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 過栄養により誘導される慢性炎症の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織の炎症と脂肪毒性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会 第16回大連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] Emerging concept of immunometabolism response and cellular metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 2018 Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tissue-resident macrophages constituting hepatic crown-like structure induce liver fibrosis in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 2017 Keystone Symposia
  • 発表場所: Keystone
  • 年月日: 2017-01-23
• [学会発表] Obesity-induced “metabolic” tissue remodeling in adipose tissue and liver (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 16th Surugadai International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織-肝臓連関の破綻と非アルコール性脂肪肝炎の新たな病態メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織-肝臓連関の破綻による異所性脂肪蓄積の新たな分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-16
  • 招待講演
• [学会発表] イムノメタボリズムと脂肪組織炎症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中 都、越智 梢、菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 新しいマウスモデルを用いたNASH発症機構の解明と医学応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [図書] Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Suganami, M. Tanaka, Y. Ogawa.
  • 総ページ数: 702
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所 分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪肝炎及び/又は肝臓がんのモデル動物の製造方法 (2018)
  • 発明者名: 菅波孝祥、田中 都、越智 梢
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-198437
  • 出願年月日: 2018