大規模経時採取血漿バンクの網羅的タンパク質変動解析による大腸癌再発予測因子の解明

• 研究課題/領域番号: 16KT0116
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 特設分野
• 研究分野: 複雑系疾病論
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 植田 幸嗣 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター がんオーダーメイド医療開発プロジェクト, プロジェクトリーダー (10509110)
• 研究分担者: 長山 聡 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70362499)
• 研究期間 (年度): 2016-07-19 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: バイオマーカー / 大腸癌 / プロテオミクス / 大腸がん / 腫瘍マーカー

研究成果の概要

大腸がん手術後早期再発リスク診断を可能のとする目的で早期再発症例、長期無再発症例由来手術切除組織と血漿サンプルの網羅的定量プロテオーム解析を実施した。その結果81組織タンパク質、37血漿タンパク質が早期再発例において有意な発現を示していた（p < 0.05, Fold change 5倍以上）。これら分子の質量分析絶対定量法による検証試験結果とSupport vector machineを用いた検定により、早期再発群の予測に血漿タンパク質4種が必要十分であると求められ、最終的に4タンパク質の術前血中濃度を使用するロジスティック回帰式にて再発高危険度群の予測診断が可能なモデルを構築できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦において大腸がんは部位別がん罹患数で1位、死亡数で2位を占める。集学的治療法の発展に伴って予後の改善は見られているものの、臨床病期II期、III期の手術後再発例は予後が不良である。したがってこれら再発高リスク群を正確に特定し、術後補助化学療法など適切なコントロールを行うことができれば、有意な予後の改善が期待できる。本研究開発では最終的に治療前における4種の血漿中タンパク質濃度を用いれば極めて高精度な大腸がん術後再発高危険度群を予測できるモデルを構築できた。低侵襲な当血液診断によって低リスク群には不要な化学療法を回避し、高リスク群には積極的な加療を行うなど個別化医療に資する成果といえる。

研究成果

• [雑誌論文] Pathological processes in aqueous humor due to iris atrophy predispose to early corneal graft failure in humans and mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Takefumi、Higa Kazunari、Yagi-Yaguchi Yukari、Ueda Koji、Noma Hisashi、Shibata Shinsuke、Nagai Toshihiro、Tomida Daisuke、Yasu-Mimura Ririko、Ibrahim Osama、Matoba Ryo、Tsubota Kazuo、Hamrah Pedram、Yamada Jun、Kanekura Kohsuke、Shimazaki Jun
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 20 ページ: 5195-5195
  • DOI: 10.1126/sciadv.aaz5195
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolites Interrogation in Cell Fate Decision of Cultured Human Corneal Endothelial Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamuro Junji、Numa Kohsaku、Fujita Tomoko、Toda Munetoyo、Ueda Koji、Tokuda Yuichi、Mukai Atushi、Nakano Masakazu、Ueno Morio、Kinoshita Shigeru、Sotozono Chie
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 61 号: 2 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1167/iovs.61.2.10
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteomic Analysis of Extracellular Vesicles for Cancer Diagnostics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu, A.Y., Ueda, K., and Lai, C.P.
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 19 号: 1-2 ページ: 1800162-1800162
  • DOI: 10.1002/pmic.201800162
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prospective exosome-focused translational research for afatinib study of non-small cell lung cancer patients expressing EGFR (EXTRA study). (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuma, Y., Morikawa, K., Tanaka, H., Yokoyama, T., Itani, H., Horiuchi, K., Nakagawa, H., Takahashi, N., Bessho, A., Soejima, K., Kishi, K., Togashi, A., Kanai, Y., Ueda, K., Horimoto, K., Matsutani, N., and Seki, N.
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 10 号: 2 ページ: 395-400
  • DOI: 10.1111/1759-7714.12923
  • 査読あり
• [雑誌論文] INKA2, a novel p53 target that interacts with the serine/threonine kinase PAK4. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu, Y.Y., Tanikawa, C., Ueda, K., and Matsuda, K.
  • 雑誌名: International journal of oncology 巻: 54 ページ: 1907-1920
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4786
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukocyteassociated immunoglobulinlike receptor 1 promotes tumorigenesis in RCC (2019)
  • 著者名/発表者名: Jingushi, K., Uemura, M., Nakano, K., Hayashi, Y., Wang, C., Ishizuya, Y., Yamamoto, Y., Hayashi, T., Kinouchi, T., Matsuzaki, K., Kato, T., Kawashima, A., Ujike, T., Nagahara, A., Fujita, K., Ueda, K., Tsujikawa, K., and Nonomura, N.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 41 ページ: 1293-1303
  • DOI: 10.3892/or.2018.6875
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Multisialylated LacdiNAc Structures as Highly Prostate Cancer Specific Glycan Signatures on PSA. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haga, Y., Uemura, M., Baba, S., Inamura, K., Takeuchi, K., Nonomura, N., and Ueda, K.
  • 雑誌名: Analytical chemistry 巻: 91 号: 3 ページ: 2247-2247
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.8b04829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrullination of RGG Motifs in FET Proteins by PAD4 Regulates Protein Aggregation and ALS Susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa Chizu、Ueda Koji、Suzuki Akari、Iida Aritoshi、Nakamura Ryoichi、Atsuta Naoki、Tohnai Genki、Sobue Gen、Saichi Naomi、Momozawa Yukihide、Kamatani Yoichiro、Kubo Michiaki、Yamamoto Kazuhiko、Nakamura Yusuke、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 6 ページ: 1473-1483
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.01.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical Role of Estrogen Receptor Alpha O-Glycosylation by N-Acetylgalactosaminyltransferase 6 (GALNT6) in Its Nuclear Localization in Breast Cancer Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deng, B., Tarhan, Y.E., Ueda, K., Ren, L., Katagiri, T., Park, J.H., and Nakamura, Y.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 20 号: 10 ページ: 1038-1044
  • DOI: 10.1016/j.neo.2018.08.006
  • NAID: 120007027664
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular vesicles isolated from human renal cell carcinoma tissues disrupt vascular endothelial cell morphology via azurocidin (2017)
  • 著者名/発表者名: Jingushi Kentaro、Uemura Motohide、Ohnishi Naomi、Nakata Wataru、Fujita Kazutoshi、Naito Takuya、Fujii Risa、Saichi Naomi、Nonomura Norio、Tsujikawa Kazutake、Ueda Koji
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 142 号: 3 ページ: 607-617
  • DOI: 10.1002/ijc.31080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p53-independent p21 induction by MELK inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Tatsuo、Kato Taigo、Kiyotani Kazuma、Tarhan Yunus Emre、Saloura Vassiliki、Chung Suyoun、Ueda Koji、Nakamura Yusuke、Park Jae-Hyun
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 35 ページ: 57938-57947
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18488
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of tubular recycling endosome biogenesis by the p53-MICALL1 pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yukie、Tanikawa Chizu、Miyamoto Takafumi、Hirata Makoto、Wang Guanxiong、Ueda Koji、Komatsu Tsunehiko、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 51 号: 2 ページ: 724-736
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argininosuccinate synthase 1 is an intrinsic Akt repressor transactivated by p53 (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Takafumi、Lo Paulisally Hau Yi、Saichi Naomi、Ueda Koji、Hirata Makoto、Tanikawa Chizu、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 3 号: 5 ページ: 1603204-1603204
  • DOI: 10.1126/sciadv.1603204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of SMYD2-mediated EML4-ALK methylation on the signaling pathway and growth in non-small cell lung cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang, R., Deng, X., Yoshioka, Y., Vougiouklakis, T., Park, J. H., Suzuki, T., Dohmae, N., Ueda, K., Hamamoto, R. and Nakamura, Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 6 ページ: 1203-1209
  • DOI: 10.1111/cas.13245
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MiR-21-5p in urinary extracellular vesicles is a novel biomarker of urothelial carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki K et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: - 号: 15 ページ: 14969-14969
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14969
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EPSIN 3, A Novel p53 Target, Regulates the Apoptotic Pathway and Gastric Carcinogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori J, Tanikawa C, Ohnishi N, Funauchi Y, Toyoshima O, Ueda K, Matsuda K.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 19 号: 3 ページ: 185-195
  • DOI: 10.1016/j.neo.2016.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GALNT6 Stabilizes GRP78 Protein by O-glycosylation and Enhances its Activity to Suppress Apoptosis Under Stress Condition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lin J, Chung S, Ueda K, Matsuda K, Nakamura Y, Park JH.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 19 号: 1 ページ: 43-53
  • DOI: 10.1016/j.neo.2016.11.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Argininosuccinate synthase 1 is an intrinsic Akt repressor transactivated by p53 (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, T., Lo, PHY., Saichi, N., Ueda, K., Hirata, M., Tanikawa, C. Matsuda, K.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exosomal microRNA miR-1246 induces cell motility and invasion through the regulation of DENND2D in oral squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakha S, Muramatsu T, Ueda K, Inazawa J:
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 38750-38750
  • DOI: 10.1038/srep38750
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class X containing complex promotes cancer cell proliferation through suppression of EHD2 and ZIC1, putative tumor suppressors (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakakido, M., Tamura, K., Chung, S., Ueda, K., Fujii, R., Kiyotani, K. and Nakamura, Y.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 49 号: 3 ページ: 868-876
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3607
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Morphological Changes, Cadherin Switching, and Growth Suppression in Pancreatic Cancer by GALNT6 Knockdown (2016)
  • 著者名/発表者名: Tarhan, Y. E., Kato, T., Jang, M., Haga, Y., Ueda, K., Nakamura, Y. and Park, J. H.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 18 号: 5 ページ: 265-72
  • DOI: 10.1016/j.neo.2016.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exosomes as nanocarriers for systemic delivery of the Helicobacter pylori virulence factor CagA (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimoda A, Ueda K, Nishiumi S, Murata-Kamiya N, Mukai SA, Sawada S, Azuma T, Hatakeyama M, Akiyoshi K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 18346-18346
  • DOI: 10.1038/srep18346
  • NAID: 120005689168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Quantitative proteomic profiling of tissue-exudative EVs identified an early diagnostic biomarker protein for colorectal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Konishi, Makoto Sumazaki, Satoshi Muraoka, Atsushi Ikeda, Risa Fujii, Naomi Saichi, Hideaki Shimada, Satoshi Nagayama, Koji Ueda
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Development of novel EV-based biomarker for colorectal cancer and its physiological role for angiogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Ikeda, Satoshi Nagayama, Koji Ueda
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Proteome-wide profiling of viable tissue-derived exosomes, toward development of cancer liquid biopsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Ueda
  • 学会等名: Inaugural Annual Meeting of Asian Pacific Societies for Extracellular Vesicles
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A Proteome-wide Catalog of Viable Tissue-derived Exosomes, Toward Development of Cancer Liquid Biopsy (2019)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidation of a proteomic contexture of exosomes for development of cancer early detection diagnostics (2018)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of liquid biopsy diagnostics for colorectal cancer by proteomic profiling of cultured tissue-derived exosome (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田篤志、長山聡、植田幸嗣
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of a novel diagnostic antigen on circulating exosomes, toward sensitive early detection of colon cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 小西惇、須磨崎真、長山聡、植田幸嗣
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] エクソソームを利用した大腸がんリキッドバイオプシーの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of tumor microenvironment networks by in-depth proteome analysis of extracellular vesicles (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K.
  • 学会等名: The 33rd Joint Annual Conference of Biomedical Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Proteomic profiling of exosomes isolated from viable renal cell carcinoma tissues, toward development of cancer liquid biopsy diagnostics (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K.
  • 学会等名: US-Japan Workshop for Cancer Research ～Biomarker Discovery for Early Cancer Detection～
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 大腸癌切除組織と組織培養分泌エクソソームの網羅的プロテオーム比較分析による大腸癌リキッドバイオプシー診断法開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村岡賢, 大西なおみ, 池田篤志, 須磨崎真, 長山聡, 植田幸嗣
  • 学会等名: 日本細胞外小胞学会2017年年会
• [学会発表] エクソソームの高深度プロテオミクス解析による癌微小環境ネットワークの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [学会発表] エクソソームを標的とした新しい臨床検査 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 学会等名: 第68回日本電気泳動学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] エクソソーム表面抗原を標的とした腫瘍マーカー開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 学会等名: 第37回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 招待講演
• [学会発表] エクソソーム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2017年年会
  • 招待講演
• [学会発表] バイオマーカー研究の最前線 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 学会等名: 第32回日本肺癌学会ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] A proteome-wide catalog of extracellular vesicles, toward development of cancer liquid biopsy diagnostics (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Proteome-wide profiling of exosomes revealed exosome-driven intercellular communications in gastric cancer microenvironment and macroenvironment (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K.
  • 学会等名: HUPO 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive EV proteomics revealed EV-driven intercellular communications in gastric cancer microenvironment and macroenvironment (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, N., Saichi, N., Fujii, R., Murakami, K., Matsubara, H., and Ueda, K.
  • 学会等名: The International Society For Extracellular Vesicles 6th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Proteome-wide profiling of viable tissue-derived extracellular vesicles for development of early diagnostic biomarkers for colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Muraoka, S., Nagayama, S., and Ueda, K.
  • 学会等名: The International Society For Extracellular Vesicles 6th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞外分泌小胞エクソソームによるがん診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: Koji Ueda
  • 学会等名: 第17回関東ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: Osaka
  • 招待講演
• [学会発表] Exosomal Liquid Biopsy for Early Detection of Kidney Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Koji Ueda
  • 学会等名: The 4th Annual US Japan Workshop on Cancer Biomarkers
  • 発表場所: Tempe, AZ, USA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Microenvironmental communications within gastrointestinal cancer tissue illustrated by proteome analysis of exosomes (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Ueda
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Development of personalized cancer immunotherapy by Trans-OMICS analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Ueda
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Proteogenomic profiling of neoantigens for personalized cancer immunotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Ueda
  • 学会等名: Human Proteome Organization 2016
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Trans-OMICS analysis of immunopeptidome for development of personalized cancer immunotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Ueda
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2016年年会
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] エクソソームを利用したがん早期診断法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Ueda
  • 学会等名: 第23回JBICバイオ関連基盤技術研究会
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [図書] 実験医学 2017年6月号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植田 幸嗣
  • 総ページ数: 141
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 4758101647
• [図書] 腎臓内科・泌尿器科 第6巻第6号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植田 幸嗣
  • 総ページ数: 74
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 実験医学 2016年6月号 Vol.34 No.9 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植田幸嗣
  • 総ページ数: 141
  • 出版者: 羊土社