発生と発がんのフロンティア研究

• 研究課題/領域番号: 17012018
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山村 研一 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (90115197)
• 研究分担者: 川上 穣 熊本大学, 発生医学研究センター, 助教 (40363527)
• 連携研究者: 川上 穣 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (40363527)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 82,900千円 (直接経費: 82,900千円); 2009年度: 16,600千円 (直接経費: 16,600千円); 2008年度: 16,600千円 (直接経費: 16,600千円); 2007年度: 16,600千円 (直接経費: 16,600千円); 2006年度: 16,600千円 (直接経費: 16,600千円); 2005年度: 16,500千円 (直接経費: 16,500千円)
• キーワード: 遺伝子トラップ / Abhd2 / Spink3 / Atg5 / 条件的遺伝子破壊 / オートファジー / 可変型遺伝子トラップ / ES細胞 / 膵炎 / epidermal growth factor receptor / セルレイン / Prss1 / マクロファージ / 肺気腫 / 増殖因子 / 狭心症 / 血管平滑筋 / 遊走脳 / トリプシンインヒビター / 膵腺房細胞 / 遊走能

研究概要

可変型遺伝子トラップ法を用いてトラップクローンを単離し、約800クローンについてトラップ遺伝子と挿入部位を確定し、EGTCデータベースを構築した。日本産野生マウスMSM/MsからES細胞の樹立に成功した。Cre-変異loxを用いて、遺伝子の挿入ができるシステムを構築した。Abhd2遺伝子は、血管平滑筋の遊走、単球からのマクロファージへの分化に関与することを明らかにした。Skt遺伝子は、脊索や椎間板で発現し尾椎形成に関与することを明らかにした。Lgr4は、精巣上体および胆嚢の発生に関与することを明らかにした。Spink3遺伝子はオートファジーの抑制、EGFRを介して細胞増殖作用を有することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Chronic pancreatitis in mice by treatment with choline-deficient ethionine-supplemented diet (2010)
  • 著者名/発表者名: Ida, et al.
  • 雑誌名: Exp. Animals. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression pattern of the serine protease inhibitor Kazal Type 3 (Spink3) gene during the mouse embryonic development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang, et al.
  • 雑誌名: Lab. Invest. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serine protease inhibitor, Kazal type 1, promotes proliferation of pancreatic cancer cells through the epidermal growth factor receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, N., Ohmuraya, M., Hirota, M., Ida, S., Wang, J., Takamori, H., Higashiyama, S., Baba, H., Yamamura, K.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res 7巻 ページ: 1572-1581
• [雑誌論文] Defective development of the gall bladder and cystic duct in Lgr4-hypomorphic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, R., Takegawa, Y., Sakumoto, M., Nakahara, M., Kawazu, H., Hoshii, T., Araki, K., Yokouchi, Y., Yamamura, K.
  • 雑誌名: Mechanism Dev 238巻 ページ: 993-1000
• [雑誌論文] Establishment of germline-competent embryonic stem cell lines from the MSM/Ms strain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Araki, K., Takeda, T., Yoshiki, A., Obata, Y., Nakagata, N., Shiroishi, T., Moriwaki, K., Yamamura, K.
  • 雑誌名: Mammal. Genome 20巻 ページ: 14-20
• [雑誌論文] Defective development of the gall bladder and cystic duct in Lgr4-hypomorphic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, et al.
  • 雑誌名: Mechanism Dev. 238 ページ: 993-1000
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1); beyond the trypsin inhibitor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohmuraya, et al.
  • 雑誌名: Current Enzyme Inhibition 5 ページ: 110-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current activities of CARD as an international core center for mouse resources. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakagata, et al.
  • 雑誌名: Exp. Animals 58 ページ: 343-350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the tag SNPs in the human SKT gene (KIAAl217) with lumbar disc herniation (2009)
  • 著者名/発表者名: Karasugi, et al.
  • 雑誌名: J. Bone Mineral Res. 24 ページ: 1537-1543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of cigarette smoke extract on neural creast migration occur through suppression of R-spondinl expression via aryl hydrocarbon receptor (2009)
  • 著者名/発表者名: Sanbe, et al.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol. 380 ページ: 569-576
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGA1 is induced by Wnt/-β-catenin pathway and maintains cell proliferation in gastric cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Akaboshi, et al.
  • 雑誌名: Amer.J. Pathol. 175 ページ: 1675-1685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Agerelated pulmonary emphysema in mice lacking α/β hydrolase domain contai ning 2 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Jin, S., et.al.
  • 雑誌名: Biochem. Bionhvs. Res. Commun 380 ページ: 419-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of autophagy in trypsinogen activation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, D., Ohmuraya, M., Hirota, M., Yamamoto, A., Suyama, K., Baba, H., Araki, K., Mizushima, N., Yamamura, K.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 181巻 ページ: 1065-1072
• [雑誌論文] Elevated expression of human・ABHD2 gene in mature macrophage in vulnerable plaques. Biochem. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyata, K., Nakayama, M., Mizuta, S., Hokimoto, S., Sugamura, K., Oshima, S., Oike, Y., Sugiyama, S., Ogawa, H., Yamamura, K.
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun. 365巻 ページ: 207-213
• [雑誌論文] Involvement of autophagy in trypsinogen activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, D., et.al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol 181 ページ: 1065-1072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression pattern of the serine protease inhibitor Kazal Type 3 (Spink3) gene during the mouse embryonic development (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang, et.al.
  • 雑誌名: Histochem. Cell Biol 130 ページ: 387-397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene trap mutagenesis in mice ; New perspectives and tools in cancer research (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, K., et.al.
  • 雑誌名: Cancer Science 99 ページ: 1-6
  • NAID: 10024000620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated expression of human ABHD2 gene in mature macrophage in vulnerable plaques (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyata, K., et.al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 365 ページ: 207-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] C/EBP homologous protein is crucial for the acceleration of experimental pancrea titis (2008)
  • 著者名/発表者名: Suyama, K., et.al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 367 ページ: 176-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy and acute pancreatitis : A novel autophagy theory for trypsinogen activ ation (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohmuraya, M. and Yamamura, K.
  • 雑誌名: Autophagy 4 ページ: 1060-1062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recognition of forked and singlestranded DNA structures by human RAD18 complexed with RAD6Borotein triaaers its recruitment to stalled replication forks (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, Y., et.al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 343-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene trap mutagenesis in mice; New perspectives and tools in cancer research. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, K., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Science. 99 ページ: 1-6
  • NAID: 10024000620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated expression of human ABHD2 gene in mature macrophage in vulnerable plaques (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyata, K., et. al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 365 ページ: 207-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] C/EBP homologous protein is crucial for the acceleration of experimental pancreatitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suyama, K., et. al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 367 ページ: 176-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recognition of forked and single-stranded DNA structures by human RAD18 complexed with RAD6Bprotein triggers its recruitment to stalled replication forks. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, Y., et. al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 343-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] LGR4 regulates the postnatal development and integrity of male reproductive tracts in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshii, T., Takeo, T., Nakagata, N., Takeya, M., Araki, K., Yamamura, K.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 76巻 ページ: 303-313
• [雑誌論文] Interferon-gamma induces chronic active myocarditis and cardiomyopathy in transgenic mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Reifenberg, K., et. al.
  • 雑誌名: Amer. J. Pathol. 171 ページ: 463-472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-species infectivity and pathogenesis of the Friend murine leukemia virus complex in Syrian hamsters. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chen, X., et. al.
  • 雑誌名: Virus Res. 130 ページ: 281-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] LGR4 regulates the postnatal development and integrity of male reproductive tracts in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshii, T. et al.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 76 ページ: 303-313
• [雑誌論文] Meltrin b expression in cardiac neural crest cells is required for ventricular septum formation of the heart (2007)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, K, et al.
  • 雑誌名: Dev. Biol. 303 ページ: 82-92
• [雑誌論文] Enhanced trypsin activity in pancreatic acinar cells deficient for serine protease inhibitor Kazal type 3. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohmuraya, M., Hirota, M., Araki, K., Baba, H., Yamamura, K.
  • 雑誌名: Pancreas 33巻 ページ: 104-106
• [雑誌論文] A novel murine gene, Sickle tail (Skt), linked to the Danforth's short tail (Sd) locus, is required for normal development of the intervertebral disc. (2006)
  • 著者名/発表者名: Semba, K., Araki, K., Li, Z., Matsumoto, K., Suzuki, M., Nakagata, N., Takagi, K., Takeya, M., Yoshinobu, K., Araki, M., Imai, K., Abe, K., Yamamura, K.
  • 雑誌名: Genetics 172巻 ページ: 445-456
• [雑誌論文] Negative Selection with the Diphtheria toxin A fragment Gene Improves Frequency of Cre-Mediated Cassette Exchange in ES Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Araki, K. et al.
  • 雑誌名: J. Biochem. 140 ページ: 793-798
• [雑誌論文] Abnormal migration and distribution of neural crest cells in Pax6 heterozygous mutant eye, a model for human eye diseases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanakubo, S. et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 919-933
• [雑誌論文] Enhanced trypsin activity in pancreatic acinar cells deficient for serine protease inhibitor Kazal type 3 (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohmuraya, M. et al.
  • 雑誌名: Pancreas 33 ページ: 104-106
• [雑誌論文] Smooth muscle-specific dystrophin expression improves aberrant vasoregulation in mdx mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito, K.et al.
  • 雑誌名: Human Mol. Genet. 152 ページ: 2266-2275
• [雑誌論文] Impaired expression of Importin/karyopherin β1 leads to post-implantation lethality. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miura, K. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 341 ページ: 132-138
• [雑誌論文] The international gene trap consortium web site : a portal to all publly available gene trap cell lines and mouse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nord, A.S.et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 34
• [雑誌論文] A novel murine gene, Sickle tail (Skt), linked to the Danforth's short tail (Sd) locus, is required for normal development of the lntervertebral disc. (2006)
  • 著者名/発表者名: Semba, K. et al.
  • 雑誌名: Genetics 172 ページ: 445-456
• [雑誌論文] Autophagic cell death of pancreatic acinar cells in serine protease inhibitor Kazal Type 3 deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohmuraya, M., Hirota, M., Araki, M., Mizushima, N., Matsui, M., Mizumoto, T., Haruna, K., Kume, S., Takeya, M., Ogawa, M., Araki, K., Yamamura, K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 129巻 ページ: 696-705
• [雑誌論文] Increase of smooth muscle cell migration and of intimal hyperplasia in mice lacking the abhydrolase domain containing 2 gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyata, K, Oike, Y, Hoshii, T, Maekawa, H, Ogawa, H, Suda, T, Araki, K, Yamamura, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 329巻 ページ: 296-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sonic hedgehog is required for cardiac outflow tract and neural crest cell development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Washington Smoaka, I. et al.
  • 雑誌名: Dev. Biol. 283 ページ: 357-372
• [雑誌論文] Animal model of occulopharyngeal muscular dystrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uyama, E. et al.
  • 雑誌名: Acta Myologica XXIV ページ: 84-88
• [雑誌論文] Presence and distribution of neural crest-derived cells in the murine developing thymus and their potential for differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H. et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 549-558
• [学会発表] MMS/Ms mouse as a tool for humanized mouse project in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, K., Araki, K.
  • 学会等名: Fourth meeting on Asian Mouse Mutagenesis and Resource Association
  • 発表場所: Kumamoto
  • 年月日: 2009-12-17
• [学会発表] Pancreatic Acinar Cell Death In Spink3 Deficient Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, K.
  • 学会等名: 40th Anniversary Joint Meeting of the American Pancreatic Association & Japan Pancreas Society
  • 発表場所: Hawaii
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] ノックアウトマウスプロジェクトはなぜ必要か (2009)
  • 著者名/発表者名: 山村研一
  • 学会等名: 第56回日本実験動物学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉)
• [学会発表] Analysis of the chronic pancreatitis model mice induced by the choline-deficient with ethioninediet (2009)
  • 著者名/発表者名: 井田智, 他
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] Serine protease inhibitor, Kazal typel activates the epidermal growth factor receptor (2009)
  • 著者名/発表者名: 大村谷昌樹, 他
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] Pancreatic Acinar Cell Death In Spink3 Deficient Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, K., et al.
  • 学会等名: 40^<th> Anniversary Joint Meeting of the American Pancrea tic Association & Japan Pancreas Society
  • 発表場所: Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
• [学会発表] Examination of caudal regression sysdrome model mouse with disorder in spinal formation (2009)
  • 著者名/発表者名: 安藤卓, 他
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] MMS/Ms mouse as a tool for humanized mouse project in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, et al.
  • 学会等名: Fourth meeting on Asian Mouse Mutagenesis and Resource Association
  • 発表場所: Kumamoto University, Greenp is MinamiAso (Kumamoto, Japan)
• [学会発表] ヒト疾患の遺伝学的解析のためのモデルマウス(シンポジウム) (2008)
  • 著者名/発表者名: 山村研一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第53回大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-09-02
• [学会発表] Establishment of embryonic stem cell lines derived from MSM/Ms strain originated from Mus musculus molossinus (2008)
  • 著者名/発表者名: Araki, K., et.al.
  • 学会等名: 41^<st> Annual Meeting for the Japanese Society of Developmental Biologists
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] KEGG PATHWAY analysis of the EGTC clones (2008)
  • 著者名/発表者名: Araki, M., et.al.
  • 学会等名: 41^<st> Annual Meeting for the Japanese Society of Developmental Biologists
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Serine protease inhibitor Kazal type 1 induces cell proliferation through EGFR/MAPK in pancreatic cancer cell lines (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, N., et.al.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Overexpression of EGFR in the exocrine pancreas induces a chronic pancreatitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ida, S., et.al.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Danforth's short tail(Sd), SktGtダブル変異マウス胚における脊索形成異常の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安藤卓, 他
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Expression pattern of serine protease inhibitor kazal type3 (Spink3) during mouse embryonic development (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohmura, M., et.al.
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒト疾患研究における動物モデルの有用性と世界の現状(教育講演2) (2007)
  • 著者名/発表者名: 山村研一
  • 学会等名: 第52回大会日本人類遺伝学会ゲ ノム解析から臨床応用へのロードマップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-09-14
• [学会発表] Exchangeable gene trap as a tool in the mouse knockout project(symposium), The 12th International Symposium for Mouse Genomics The BK21 International Symposium of Veterinary Science (2007)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichi Yamamura
  • 学会等名: Seoul National University
  • 発表場所: Korea
  • 年月日: 2007-05-15
• [学会発表] ヒト冠動脈疾患におけるHuman α/β Hydrolase Domain Containing 2遺伝子の高発現 (2007)
  • 著者名/発表者名: 宮田敬士, 他宮田敬士, 他
  • 学会等名: 第40回日本発生生物学会・第50回日本細胞生物学会 合同大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 可変型遺伝子トラップクローンデータベース:EGTC,ゲノム機能解析を行うためのマウス及びES細胞リソース (2007)
  • 著者名/発表者名: 荒木正健, 他
  • 学会等名: 第40回日本発生生物学会・第50回日本細胞生物学会 合同大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] オートファジーは膵腺房細胞内トリプシノーゲンの活性化を引き起こす (2007)
  • 著者名/発表者名: 大村谷昌樹, 他
  • 学会等名: 第40回日本発生生物学会・第50回日本細胞生物学会 合同大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] マウスSickle tai1変異マウスにおける尾椎椎間板発生異常に関する解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 仙波圭, 他
  • 学会等名: 第40回日本発生生物学会・第50回日本細胞生物学会 合同大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 世界のノックアウトプロジェクト (2007)
  • 著者名/発表者名: 山村研一
  • 学会等名: 第24回日本疾患モデル学会総会シンポジウム
  • 発表場所: つくば
• [学会発表] AUTOPHAGY DELIVERS TRYPSINOGEN TO THELYSOSOME IN ACUTE PANCREATITIS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ohmuraya, et. al.
  • 学会等名: 1st International Mammalian Genome Conference IMGC2007
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] MSM/Ms及びJF1/Ms系統からのES細胞株の樹立. (2007)
  • 著者名/発表者名: 荒木喜美, 他
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 最新医学(ES細胞研究の歴史, 増刊号) (2009)
  • 著者名/発表者名: 山村研一
• [図書] 再生医療(学問領域としての「発生医学」の曙光期-日本における発生工学の黎明と「発生医学」への展開) (2009)
  • 著者名/発表者名: 山村研一
• [備考]
  • URL: http://www.irda.kumamoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.irda.kumamoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/
• [産業財産権] トラップベクターおよびこれを用いた遺伝子トラップ法 (2010)
  • 発明者名: 山村研一、荒木喜美
  • 権利者名: 株式会社トランスジェニック
  • 出願年月日: 2010-03-10
• [産業財産権] トラップベクター及びこれを用いた遺伝子トラップ法 (2010)
  • 発明者名: 山村研一 荒木喜美
  • 権利者名: トランスジェニック社
  • 取得年月日: 2010-03-25
  • 外国
• [産業財産権] 特許権 (2007)
  • 発明者名: 山村研一荒木喜美
  • 権利者名: トランスジエニツク社
  • 出願年月日: 2007-12-25
  • 外国
• [産業財産権] トラップベクターおよびこれを用いた遺伝子トラップ法
  • 発明者名: 山村研一、荒木喜美
  • 権利者名: 株式会社トランスジェニック