転座型クロマチンリモデリング因子による細胞がん化機構の解析

• 研究課題/領域番号: 17013018
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 永田 恭介 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (40180492)
• 研究分担者: 竹内 薫 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (00192162) ; 奥脇 暢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (50322699)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 53,500千円 (直接経費: 53,500千円); 2009年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2008年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2007年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2006年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2005年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円)
• キーワード: 遺伝子 / 癌 / 分子生物学 / 染色体転座 / 転写 / クロマチン / 細胞死 / 細胞周期 / 白血病 / クロマチンリモデリング / ヒストンシペロン / 核膜孔 / トランスジェニックマウス / エピジェネティクス / ヒストンシャペロン / siRNA

研究概要

本研究は、未分化骨髄性白血病に関連したクロマチンリモデリング因子とヌクレオポリンの融合遺伝子であるTAF-I-CANによる細胞がん化機構を明らかにすることを目的としてすすめた。構築したTAF-I-CANトランスジェニックマウスを用いて、TAF-I-CANが造血細胞の分化を阻害し、幼若な細胞画分を増加させることを見いだした。一度TAF-I-CANにより形質転換した細胞から、TAF-I-CANをノックアウトしても、完全にがん形質が戻らないことから、TAF-I-CANによる細胞がん化にはエピジェネティックな変化が関わっている可能性が考えられた。TAF-I-CANが核外輸送される転写因子の輸送を阻害し、あるいは転写因子を奪うことで、NF-κBやCBPによる転写を負に制御する可能性も示された。一方、小児の急性リンパ性白血病において最も高頻度に観察されるTEL-AML1の染色体転座に、RAGによるRAG偽シグナル配列依存的な切断が関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Functional characterization of human Nucleosome Assembly Protein 1-like proteins as histone chaperones (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuwaki, M., et al
  • 雑誌名: Genes to cells 15 ページ: 13-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of porcine Mx2 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Moroizumi, T., et al
  • 雑誌名: Molecular Immunology 46 ページ: 858-865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic control of rDNA loci in response to intracellular energy status. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama A, Omori K, Fujimura A, Minami H, Yasuzawa-Tanaka K, Kuroda T, Oie S, Daitoku H, Okuwaki M, Nagata K, Fukamizu A, Kimura K, Shimizu T, Yanagisawa J.
  • 雑誌名: Cell 133 ページ: 627-639
• [雑誌論文] Spl-mediated transcription regulation of TAF1-alpha geneencoding a histone chaperone (2008)
  • 著者名/発表者名: Asaka, et.al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 376 ページ: 665-670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic control of rDNA loci in response to intracellular energy status (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama A, et.al.
  • 雑誌名: Cell 133 ページ: 627-639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription regulation of rRNA gene by a multi-functional nucleolar protein, B23/nucleophosmin through its histone chaperonactivity (2008)
  • 著者名/発表者名: Murano K, et.al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 3114-3126
  • 査読あり
• [雑誌論文] The recurrent SET-NUP214 fusion as a new HOXA activationmechanism in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Vlierberghe V, et.al.
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 4668-4680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of erythroid and megakaryocytic differentiation by a Leukemia-associated and t(9 ; 9)-derived fusion gene product, SET/TAFIbetaCAN/Nun214 (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito S, et.al.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 214 ページ: 322-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription regulatior of rRNA gene by a multi-functional nucleolar protein, B23/nucleophosmin through its histone chaperone activity (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Murano, et. al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 35(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of erythroid and megakaryocytic differentiation by a leukemia-associated and t(9;9)-derived fusion gene product (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Nouno K, Shimizu R, Yamamoto M, Nagata K.
  • 雑誌名: SET/TAF-I β-CAN/Nup214. J. Cell. Physiol. 214 ページ: 322-333
• [雑誌論文] Impairment of erythroid and megakaryocytic differentiation by a lcukemia-associated and t(9;9)-derived fusion gene product, SET/TAF-Iβ-CAN/Nup214 (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Saito, et. al.
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol. 214 ページ: 322-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical and functional interaction between a nucleolar protein nucleophosmin/B23 and adenovirus basic core proteins (2007)
  • 著者名/発表者名: A. M. Samad, et. al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 3283-3288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone acetylation-independenttranscription stimulation by a histone chaperone (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Kato, et. al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 35 ページ: 705-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone acetylationi-independent transcription stimulation by a histone chaperone. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato, K., Miyaji-Yamaguchi, M., Okuwaki, M., Nagata, K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 35 ページ: 705-715
• [雑誌論文] Regulation of histone acetylation and nucleosome assembly by transcription factor JDP2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin C, Kato K, Chimura T, Yamasaki T, Nakade K, Murata T, Li H, Pan J, Zhao M, Sun K, Chiu R, Ito T, Nagata K, Horikoshi M, Yokoyama K.
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 13 ページ: 331-338
• [雑誌論文] Involvement of TAF-I/SET in transcription of adenovirus early genes as a positively acting factor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Haruki, H., Okuwaki, M., Miyagishi, M., Taira, K., Nagata, K.
  • 雑誌名: Journal of Virology 80 ページ: 794-801
• [雑誌論文] Binding modes of the precursor of adenovirus major core protein VII to DNA and Template Activating Factor-I : Implication for the mechanism of remodeling of the adenovirus chromatin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gyurcsik, B., Haruki, H., Takahashi, T., Mihara, H., Nagata, K.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 303-313
• [雑誌論文] Regulation of histone acetylation and nucleosome assembly by transcription factor JDP2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin, C., Kato, K., Chimura, T., Yamasaki, T., Nakade, K., Murata, T., Li, H., Pan, J., Zhao, M., Sun, K., Chiu, R., Ito, T., Nagata, K, Horikoshi, M., Yokoyama, K.
  • 雑誌名: Nature Strfuctural and Molecular Biology 13 ページ: 331-338
• [雑誌論文] SET-mediated promoter hypoacetylation is a prerequisite for coactivation of the estrogen-responsive PS2 gene by PRMT1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wagner, S., Weber, S., Kleinschmidt, M.A., Nagata, K., Bauer, U-T.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 27242-27250
• [雑誌論文] Involvement of TAF-I/SET in transcription of adenovirus early genes as a positively acting factor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Haruki H, Okuwaki M, Miyagishi M, Taira K, Nagata K
  • 雑誌名: Journal of Virology 80 ページ: 794-801
• [雑誌論文] Binding modes of the precursor of adenovirus major core protein VII to DNA and Template Activating Factor-I : Implication for the mechanism of remodeling of the adenovirus chromatin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gyuresik B, Haruki H, Takahashi T, Mihara H, Nagata K
  • 雑誌名: Virology 45 ページ: 303-313
• [雑誌論文] THAP7 associates with TAF-Iβ and inhibits histone acetylation to repress transcription. (2006)
  • 著者名/発表者名: Macfarlan T, Parker J B, Nagata K, Chakravarti D
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology (In press)
• [雑誌論文] Regulation of histone acetylation and nucleosome assembly by transcription factor JDP2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin C, Kato K, Chimura T, Yamasaki T, Nakade K, Murata T, Li H, Pan J, Zhao M, Sun K, Chiu R, Ito T, Nagata K, Horikoshi, Yokoyama K
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology (In press)
• [雑誌論文] Synergistic action of MLL, a TRX protein with Template Activating Factor-I, a histone chaperone. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama T, Kato K, Miyaji-Yamaguchi M, Nagata K
  • 雑誌名: FEBS Letters 579 ページ: 757-762
• [雑誌論文] Assembly and disassembly of nucleosome core particles containing histone variants by human Nucleosome Assembly Protein-I. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuwaki M, Kato K, Shimahara H, Tate S, Nagata K
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 10639-10651
• [学会発表] Molecular and Physiological Roles of Nuclear and Nucleolar Histone chaperones (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagata, K., et al
  • 学会等名: Yokohama NMR 39^<th> Workshop
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-11-12
• [学会発表] Molecular and pysiological roles of nucleolar histone chaperones. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Kato K, Murano K.
  • 学会等名: The 24th Naito Conference on Nuclear Dynamics and RNA.
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] 細胞核内ループ構造によるTAF-Iαの転写制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 浅賀正充, 他
  • 学会等名: 第8回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: 修善寺
• [学会発表] 分裂期リン酸化による核小体タンパク質 Nucleophosmin/B23のクロマチン制御機能の調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久岡美晴, 他
  • 学会等名: 第8回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: 修善寺
• [学会発表] Molecular and Pysiological Roles of Nucleolar Histone Chaperones (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagata, K., et al
  • 学会等名: The 24^<th> Naito Conference on Nuclear Dynamics and RNA
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Transcription regulation of TAF-1α promoter through DNA loop structure (2009)
  • 著者名/発表者名: 浅賀正充 , et al
  • 学会等名: EMBO Conference Series Nuclear Structure and Dynamics
  • 発表場所: France Domaine de Mousquety
• [学会発表] HMGBタンパク質による異常なRAG依存的DNA切断活性促進 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沼田和志, 他
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Functions of a linker histone chaperone in regulation of chromatin dynamics (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤広介, 他
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Knock out of TAF-1, a histone chaperone, causes developmental defects and embryonic lethality (2009)
  • 著者名/発表者名: 村野健作, 他
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] HMGB1-dependent stimulation of RAG-mediated cleavage at cryptic RSS associated with chromosomal translocation (2009)
  • 著者名/発表者名: 沼田和志, 他
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アデノウイルスクロマチンの構造変換による転写制御機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松哲郎、他
  • 学会等名: 第5回ウイルス学キャンプ
  • 発表場所: 湯河原
• [学会発表] The mechanism of transcription and chromatin structure regulation by histone chaperone TAF-I (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato K, et.al.
  • 学会等名: The 21^<ST> NAITO CONFERENCE on Nuclear Dynamics and RNA [I]
  • 発表場所: 山梨
• [学会発表] ヒストンシャペロンと核膜孔構成因子の融合タンパク質SET/TAF-1-Nup2141CANによるCBPの活性制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 斎藤祥子、他
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 染色体転座形成におけるRAGのHGMタンパク質依存的なDNA切断制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 沼田和志、他
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 感染細胞内におけるアデノ・ウイルスクロマチンの構造変換による転写制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松哲郎、他
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 転写因子PU.1と核膜孔タンパク質CANの相互作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤寛之、他
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] RAGによるTEL-AML1染色体転座の酵素機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 沼田和志・ほか
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会及び第80回日本生物化学大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] Increase of hematopoietic progenitors but impairment of erythroid and megakaryocytic differentiation in transgenic mice expressing SET-CAN (2007)
  • 著者名/発表者名: S., Saito, et. al.
  • 学会等名: Gordon Research Conference-STEM CELLS&CANCER-
  • 発表場所: Bigsky(USA)
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] Regulation of histone acetylation and nucleosome assembly by transcription factor JDP2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin C, Kato K, Chimura T, Yamasaki T, Nakade K, Murata T, Li H, Pan J, Zhao M, Sun K, Chiu R, Ito T, Nagata K, Horikoshi M, Yokoyama K.
  • 学会等名: Nature Structural & Molecular Biology
• [図書] 目的別で選べるタンパク質発現プロトコール (2010)
  • 著者名/発表者名: 永田恭介
  • 総ページ数: 267
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 分子細胞生物学辞典(第2版) (2008)
  • 著者名/発表者名: 永田恭介
  • 総ページ数: 1184
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] ヒトの生物学(翻訳) (2007)
  • 著者名/発表者名: 永田恭介
  • 総ページ数: 543
  • 出版者: 丸善株式会社
• [図書] Nuclear Dynamics-Molecular Biology and Visualozation of the Nucleus-. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Takeyasu K.
  • 総ページ数: 279
  • 出版者: Springer
• [図書] Nuclear Dynamics -Molecular Biology and Visualozation of the Nucleus- (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagata, K., Takeyasu, K.
  • 総ページ数: 279
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/basicmed/infectionbiology/virology/Site_2/Welcome.html
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/infectionbiology/virology/Site_2/Welcome.html
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba-ac.jp/basic-med/infectionbiology/virology/Site_2/Welcome.html
• [産業財産権] 酵母細胞を用いたインフルエンザウイルスゲノムの複製・転写系 (2007)
  • 発明者名: 永田, 恭介・内藤, 忠相
  • 権利者名: 国立大学法人筑波大学
  • 出願年月日: 2007-05-15
  • 外国
• [産業財産権] 酵母を用いたインフルエンザウイルスゲノムの複製・転写系 (2005)
  • 発明者名: 永田 恭介, 内藤 忠相
  • 権利者名: 筑波大学
  • 産業財産権番号: 2005-334549
  • 出願年月日: 2005-11-18