DNA損傷バイパスに伴う突然変異の誘発とその抑制の分子メカニズム

• 研究課題/領域番号: 17013041
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大森 治夫 京都大学, ウイルス研究所, 准教授 (10127061)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 48,500千円 (直接経費: 48,500千円); 2009年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円); 2008年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円); 2007年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円); 2006年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円); 2005年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円)
• キーワード: DNA損傷バイパス / YファミリーDNAポリメラーゼ / 突然変異誘発 / 分子間相互作用 / 結合認識配列 / 細胞周期チェックポイント / 結合モチーフ配列 / REV3 / REV7 / MAD2 / DAN損傷バイパス / DNAポリメラーゼ / PCNA / Polκ / Polη / Polζ / DNA損傷 / 損傷バイパス合成 / タンパク間相互作用 / MAD2L2 / 損傷バイパス / 突然変異 / 発がん / ベンゾピレン / 皮膚ガン / 肺がん / 免疫遺伝子 / 体細胞超変異 / ピエシリン

研究概要

ほ乳類ではDNA損傷バイパス(TLS)に関わるDNAポリメラーゼは複数存在し、異なる損傷特異性を示す。個々の損傷に対して適当なTLS DNAポリメラーゼがどうやってリクルートされるかを探るために、ヒトのPolκ、Polη、Polιとその他のタンパク質との相互作用について解析した。Polκ、Polη、PolιはいずれもREV1のC末端領域(REV1-CTD)に結合するが、1)Polκの機能にはREV1-CTDとの相互作用には必要であること、2)Polηが紫外線照射によって生じた損傷をバイパスするという機能にはREV1-CTDとの相互作用は必要ではないが、その他の損傷のバイパスには必要であろうという結果が得られた。PolηはPCNAに対する結合するばかりでなく、Rad6-Rad18複合体にも結合することから、DNA損傷個所で進行停止となった複製フォーク中のPCNAをRad6-Rad18複合体がユビキチン(Ub)化するとPolηが優先的にUb-PCNAに結合すると考えられ、Polηがバイパスできない損傷が存在する場合にはREV1との相互作用を通じて他のTLS DNAポリメラーゼへのスイッチが起こると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Overlapping in short motif sequences for binding to human REV7 and MAD2 proteins. (2010)
  • 著者名/発表者名: T Hanafusa, T Habu, J Tomida, E Ohashi, Y Murakumo, H Ohmori.
  • 雑誌名: Genes Cells 15 ページ: 281-296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overlapping in short motif sequences for binding to human REV7 and MAD2 proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Hanafusa, et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 15 ページ: 281-296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Separate roles of structured and unstructured regions of Y-family DNA polymerases. (2009)
  • 著者名/発表者名: H Ohmori, T Hanafusa, E Ohashi, C Vaziri.
  • 雑誌名: Adv. Prot. Chem. Struct. Biol. 78 ページ: 99-146
• [雑誌論文] Structural basis for novel interactions between human translesion synthesis polymerases and proliferating cell nuclear antigen. (2009)
  • 著者名/発表者名: A Hishiki, H Hashimoto, T Hanafusa, K Kamei, E Ohashi, T Shimizu, H Ohmori, M Sato.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 10552-10569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel REV1 -interacting motif necessary for DNA polymeraseκfunction. (2009)
  • 著者名/発表者名: E Ohashi, T Hanafusa, K Kamei, I Song, J Tomida, H Hashimoto, C Vaziri, H Ohmori.
  • 雑誌名: Genes Cells 14 ページ: 101-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Separate roles of structured and unstructured regions of Y-family DNA polymerases (2009)
  • 著者名/発表者名: H.Ohmori, T.Hanafusa, E.Ohashi, C.Vaziri
  • 雑誌名: Adv.Prot.Chem.Struct.Biol 78 ページ: 99-146
• [雑誌論文] Interaction with DNA polymerase η is required for nuclear accumulation of REV1 and suppression of spontaneous mutations in human cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: J.Akagi, et al.
  • 雑誌名: DNA Repair 8 ページ: 585-599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel REV1-interacting motifnecessary for DNA polymerase κ function (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, et.al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 19 ページ: 101-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction with DNA polymerase h is required fornuclear accumulation of REV1 and suppression of (2009)
  • 著者名/発表者名: Akagi, et.al.
  • 雑誌名: DNA Repair 8 ページ: 585-599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for novel interactions between humantranslesion synthesis polymerases and proliferating cell (2009)
  • 著者名/発表者名: Hishiki, et.al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 10552-10560
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage-induced ubiquitylation of RFC2 subunit of Replication Factor C complex. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomida J., et. al.
  • 雑誌名: J. Biological Chemistry 283 ページ: 9071-9079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrating S-phase checkpoint signaling with trans-lesion synthesis of bulky DNA adducts (2007)
  • 著者名/発表者名: Barkley LR, Ohmori H, Vaziri C.
  • 雑誌名: Cell Biochemistry and Biophysics 47 ページ: 393-408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translesion DNA synthesis across mono ADP-rybosylated dG by Y-family DNA polymerases (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi M., et. al.
  • 雑誌名: New Developments in Mutation Research ページ: 133-148
• [雑誌論文] Integrating S-phase checkpoint signaling with trans-lesion synthesis of bulky DNA addcuts (2007)
  • 著者名/発表者名: Barkley LM, Ohmori H, Vaziri C
  • 雑誌名: Cell Biochemistry and Biophysics (in press)
• [雑誌論文] Translesion DNA synthesis across mono ADP-ribosylated dG by Y-family DNA polymerases (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi M, Matsukawa K, Ohashi E, Takamura T, 他7名
  • 雑誌名: New Developments in Mutation Research (in press)
• [雑誌論文] Rad18 regulates DNA polymerase k and is required for recovery from S-phase checkpoint-mediated arrest. (2006)
  • 著者名/発表者名: Bi X, Barkley LR, Slater DM, Tateishi S, Yamaizumi M, Ohmori
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 26 ページ: 3257-3540
• [雑誌論文] Rad18 regulates DNA polymerase kappa and is required for recoevery from S-phase checkpoint-mediated arrest (2006)
  • 著者名/発表者名: X.Bi et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellualar Biology 26(in press)
• [雑誌論文] Translesion DNA synthesis across mono ADP-ribosylated dG by Y-family DNA polymerases (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Kawanishi et al.
  • 雑誌名: Developments in Mutation Research (in press)
• [雑誌論文] DNA Polymeraseκis specifically required for recovery from the benzo[a]pyrene-dihydrodiol epoxide (BPDE)-induced S-phase checkpoint. (2005)
  • 著者名/発表者名: X Bi, DM Slater, H Ohmori, C Vaziri C.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 22343-22355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal immunoglobulin gene somatic hypremutation in Polk-Poli double deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Shimizu et al.
  • 雑誌名: Immunological Letters 9 ページ: 259-264
• [雑誌論文] DNA polymerase kappa is specifically required for recovery from the benzo[a]pyrene-dihydrodiol epoxide (2005)
  • 著者名/発表者名: X.Bi et al.
  • 雑誌名: J.Biological Chemistry 280 ページ: 22343-22355
• [雑誌論文] Error-prone and inefficient replication across 8-hydroxyguanine (8-oxoguanine) in human and mouse ras gene (2005)
  • 著者名/発表者名: P.Jaloszynski et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 10 ページ: 543-550
• [学会発表] ヒト及び酵母におけるREV7とMAD2の結合モチーフ配列の部分的オーバーラッピング (2009)
  • 著者名/発表者名: 花房朋、土生敏行、村雲芳樹、冨田純也、大橋英治、大森治夫
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Lesion-bypass DNA polymerases (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohmori H.
  • 学会等名: The 9th AEARU workshop on Molecular Biology and Biochemistry
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] REV7タンパク質とMAD2タンパク質の結合モチーフ配列のオーバーラッピング (2008)
  • 著者名/発表者名: 花房朋, 村雲芳樹, 原幸大, 橋本博, 大橋英治, 大森治夫
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会及び第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Overlapping of human REV7- and MAD2-binding motif sequences (2008)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa, et.al.
  • 学会等名: The 6th 3R symposium
  • 発表場所: 静岡県掛川市ヤマハリゾート
• [学会発表] Protein-protein interactions during translesion DNA synthesis (2007)
  • 著者名/発表者名: 大森治夫
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会及び第80回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Interactions between hREV1 and three Y-family DNA polymerases. (2006)
  • 著者名/発表者名: 大橋英治, 花房朋亀井恵二郎、大森治夫
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress.
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Interactions between hREV1 and three Y-family DNA polymerases. (2005)
  • 著者名/発表者名: 大橋英治, 花房朋亀井恵二郎、大森治夫
  • 学会等名: The 22nd Radiation Biology Center, International symposium
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Interactions between hREV1 and three Y-family DNA polymerases. (2005)
  • 著者名/発表者名: 大橋英治, 花房朋亀井恵二郎、大森治夫
  • 学会等名: The 5th 3R symposium
  • 発表場所: 兵庫
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/ohmori.html
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/ohmori.html
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/ohmori/html