INK4A/ARF遺伝子座の染色体レベルでの発現調節と細胞老化における役割

• 研究課題/領域番号: 17013064
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 財団法人癌研究会 (2008-2009); 徳島大学 (2005-2007)
• 研究代表者: 原 英二 財団法人癌研究会, 癌研究所がん生物部, 部長 (80263268)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 49,600千円 (直接経費: 49,600千円); 2009年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2008年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円); 2007年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円); 2006年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円); 2005年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円)
• キーワード: p16^<INK4a> / p53 / イメージング / 細胞老化 / 癌抑制 / 加齢 / INK4A / ARF遺伝子座 / 染色体 / 発癌ストレス / P16^<INK4a> / 可視化 / p14^<ARF> / ルシフェラーゼ / 転写調節 / 発癌 / 細胞周期 / インビボ・イメージング

研究概要

癌抑制遺伝子であるp16^<INK4a>の発現をマウスの生体内でリアルタイムに解析出来る新しいシステムの開発に成功した。このシステムを用いてp16^<INK4a>の生体内での発現動態を解析した結果、p16^<INK4a>は個体老化に伴い様々な組織で発現するのみならず、ゲノムの守護神として働くp53が失活した場合には、発現レベルが更に増大することで発癌を防御していることを見出した。これらの結果は、癌抑制機構の解明に大きく貢献すると同時に個体老化と発癌との関係解明にも貢献した。

研究成果

• [雑誌論文] Normal proliferation and tumorigenesis but impaired pancreatic function in mice lacking cell cycle regulator Seil (2010)
  • 著者名/発表者名: Pablo J. Fernandez-Marcos
  • 雑誌名: PLOS one 5-1 e8744 ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time in vivo imaging of p16^<Ink4a> expression : a new approach to study senescence stress signaling in living animals (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 雑誌名: Cell Division 5:1 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time in vivo imaging of p16Ink4a reveals cross-talk with p5 (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamakoshi, K., Takahashi, A., Hirota, F., Nakayama, R., Ishimaru, N., Kubo, Y., Mann, D.J., Ohmura, M., Hirao, A., Saya, H., Arase, S., Hayashi, Y., Nakao, K., Matsumoto, M., Ohtani, N., Hara, E.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 186 ページ: 393-407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotoxic stress abrogates renewal of melanocyte stem cells by triggering their differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Inomata, K., Aoto, T., Binh, N.T., Okamoto, N., Tanimura, S., Wakayama, T., Iseki, S., Hara, E., Masunaga, T., Shimizu, H., Nishimura, E.K.
  • 雑誌名: Cell 137 ページ: 1088-1099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time in vivo imaging of p16^<Ink4a> reveals cross talk with p53 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimi Yamakoshi
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 186 ページ: 393-407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular senescence: Its role in tumor suppression and aglng. (2009)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 792-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotoxic stress abrogates renewal of melanocyte stem cells by triggering their differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ken Inomata,
  • 雑誌名: Cell (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualizing the dynamics of p21Waf1/Cip1 cyclin-dependent kinase inhibitor expression in living animals (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtani, N., Imamura, Y., Yamakoshi, K., Hirota, F., Nakayama, R., Kubo, Y., Ishimaru, N., Takahashi, A., Hirao, A., Shimizu, T., Mann, D.J., Saya, H., Hayashi, Y., Arase, S., Matsumoto, M., Nakao, K., Hara, E.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 ページ: 15034-15039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualizing teh dynamics of P21^<Waf1/Cip1>cyclin-dependent kinase inhibitor expression in living animals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 ページ: 15034-15039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogenic signalling and the p16INK4a-Rb pathway cooperate to enforce irreversible cellular senescence (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., Ohtani, N., Yamakoshi, K., Iida, S., Tahara, H., Nakayama, K., Nakayama, K.I., Ide, T., Saya, H., Hara, E.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 8 ページ: 1291-1297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogenic signalling and the p16^<INK4a>/Rb pathway cooperate to enforce irreversible cellular senescence (2006)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 8 ページ: 1291-1297
• [雑誌論文] Site-specific DNA methylation by a complex of PU.1. and Dnmt3a/b (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Suzuki
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 2477-2488
• [雑誌論文] The expression of p16(INK4a) tumor suppressor is upregulated by human cytomegalovirus infection and required for optimal viral replication. (2006)
  • 著者名/発表者名: Claudia Zannetti
  • 雑誌名: Virology 349 ページ: 79-86
• [雑誌論文] Transforming activity of Fbxo7 is mediated specifically through regulation of cyclinD/cdk6 (2005)
  • 著者名/発表者名: Laman, H., Funes, J., Ye, H., Henderson, S., Galinanes-Garcia, L., Hara, E., Knowles, P., McDonald, N., Boshoff, C.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 3104-3116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of total E2F/DP activity induces senescence-like cell cycle arrest in cancer cells lacking functional pRB and p53 (2005)
  • 著者名/発表者名: Maehara, K., Yamakoshi, K., Ohtani, N., Kubo, Y., Takahashi, A., Arase, S., Jones, N., Hara, E.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 167 ページ: 553-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming activity of Fbxo7 is mediated specifically through regulation of cyclin D/cdk6 (2005)
  • 著者名/発表者名: Heike Laman
  • 雑誌名: The EMBO Journal 24 ページ: 3104-3116
• [雑誌論文] Reduction of total E2F/DP activity induces senescence-like cell cycle arrest in cancer cells lacking functional pRB and p53 (2005)
  • 著者名/発表者名: Kayoko Maehara
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 168 ページ: 553-560
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor induces redistribution of p21 and p27 through ERK-dependent p16 up-regulation, leading to cell cycle arrest at G1 in HepG2 hepatoma cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Han Junhong
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 31548-31556
• [学会発表] Visualizing the dynamics of Oncogenic stress response in living mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: American Association for cancer Research conference on Mouse Models of Cancer
  • 発表場所: 米国サンフランンシスコ
  • 年月日: 2009-01-13
• [学会発表] Real-time in vivo imaging of p16Ink4a unveils a cross talk between p53 and p16Ink4a (2009)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: IMCB Symposium on Cell Cycle Regulation & Tumorigenesis
  • 発表場所: シンガポール
• [学会発表] Real-time in vivo imaging of p16Ink4a unveils a cross talk between p53 and p16Ink4a (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimi Yamakoshi, Akiko Takahashi, Naoko Ohtani, Eiji Hara
  • 学会等名: The Salk Institute Meeting on Maechanisms and Models of Cancer
  • 発表場所: ラホヤ、アメリカ
• [学会発表] Real-time in vivo imaging of p16^<Ink4a> unveils a cross talk between p53 and p16^<Ink4a> (2009)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: IMCB Symposium on Cell Cycle Regulation & Tumorigenesis
  • 発表場所: シンガポールシンガポール市
• [学会発表] Real-time imaging of p16^<1NK4a> expression visualizes the dynamics of senescence slgnaling in living mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本分子生物学会・日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸市ポートアイランド
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] Real-time in vivo imaging of p16 tumor suppressor gene expression (2007)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] The role of p16Ink4a CDK inhibitor in cell cycle control and cellular senescence. (2007)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Gene & Cancer Meeting
  • 発表場所: ウォーリック、イギリス
• [学会発表] Mitogenic signaling and p16/Rb-pathway cooperate to enforce irreversible cellular senescence through activating ROS/PKC-δ signaling pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Naoko Ohtani, Kimi Yamakoshi, Eiji Hara
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: ウィスラー、カナダ
• [図書] 細胞周期アッセイ法がん分子標的治療研究マニュアル (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子、原英二
  • 出版者: 金芳堂
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/tci/canbio/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/tci/canbio/index.html