タンパク質分解異常による発がん機構の研究

• 研究課題/領域番号: 17013067
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 主幹教授 (80291508)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 47,600千円 (直接経費: 47,600千円); 2009年度: 8,800千円 (直接経費: 8,800千円); 2008年度: 8,800千円 (直接経費: 8,800千円); 2007年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 2006年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 2005年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円)
• キーワード: 細胞周期 / ユビキチン / タンパク質分解 / サイクリン / がん / p27 / c-Myc / ユビキチン化 / アポトーシス / Fbw7 / p53 / コンディショナルノックアウトマウス / KPC / プロテアソーム / Skp2 / 発がん / UBLドメイン / UBAドメイン

研究概要

がんは種々の原因によって引き起こされるが、最終的には細胞周期の制御異常に収斂すると考えられている。われわれは特に静止状態(G0期)と増殖ループの制御の異常によって発がんにつながる分子機構を明らかにするために、G0期の制御に関わるタンパク質の分解制御に注目し、モデルマウスを作製して実際にがんが発生するかどうかを検証してきた。その結果、特にG0期への脱出を抑制する原がん遺伝子産物c-Mycの分解を制御するユビキチンリガーゼFbw7が発がんの制御や幹細胞維持に重要な役割を果たすことを突きとめた。

研究成果

• [雑誌論文] KDM7 is a dual demethylase for histone H3 Lys 9 and Lys 27 and functions in brain development (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, Y., Ishitani, T., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Genes Dev. 24 ページ: 432-437
• [雑誌論文] Skp2 targeting suppresses tumorigenesis by Arf-p53-independent cellular senescence (2010)
  • 著者名/発表者名: Lin, H.K., Chen, Z., Wang, G., Nardella, C., Lee, S.W., Chan, C.H., Yang, W.L., Wang, J., Egia, A., Nakayama, K.I., Cordon-Cardo, C., Teruya-Feldstein, J., Pandolfi, P.P.
  • 雑誌名: Nature 464 ページ: 374-379
• [雑誌論文] Deciphering the transcriptional complex critical for RhoA gene expression and cancer metastasis (2010)
  • 著者名/発表者名: Chan, C.H., Lee, S.W., Li, C.F., Wang, J., Yang, W.L., Wu, C.Y., Wu, J., Nakayama, K.I., Kang, H.Y., Huang, H.Y., Hung, M.C., Pandolfi, P.P., Lin, H.K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. (in press)
• [雑誌論文] Skp2 is required for survival of aberrantly proliferating Rb1-deficient cells and for tumorigenesis in Rb1+/- mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang, H., Bauzon, F., Ji, P., Xu, X., Sun, D., Locker, J., Sellers, R.S., Nakayama, K., Nakayama, K.I., Cobrinik, D., Zhu, L.
  • 雑誌名: Nature Genet 42 ページ: 83-88
• [雑誌論文] KDM7 is a dual demethylase for histone H3 lysines 9 and 27 and functions in brain development (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, Y., Ishitani, T., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Genes & Development 24 ページ: 432-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHD8 suppresses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruitment during early embryogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, M., Oshikawa, K., Tsukada, Y., Nakagawa, T., Iemura, S., Natsume, T., Fan, Y., Kikuchi, A., Skoultchi, A.I., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 11 ページ: 172-182
• [雑誌論文] Phosphorylation-dependent regulation of cytosolic localization and oncogenic function of Skp2 by Akt/PKB (2009)
  • 著者名/発表者名: Lin, H.K., Wang, G., Chen, Z., Teruya-Feldstein, J., Liu, Y., Chan, C.H., Yang, W.L., Erdjument-Bromage, H., Nakayama, K.I., Nimer, S., Tempst, P., Pandolfi, P.P.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 11 ページ: 420-432
• [雑誌論文] Common and specific roles of the related CDK inhibitors p27 and p57 revealed by a knock-in mouse model (2009)
  • 著者名/発表者名: Susaki, E., Nakayama, K., Yamasaki, L., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 ページ: 5192-5197
• [雑誌論文] Promotion of neurite extension by protrudin requires its interaction with VAMP-associated protein (VAP) (2009)
  • 著者名/発表者名: Saita, S., Shirane, M., Natume, T., Iemura, S., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 13766-13777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fbxo45 forms a novel ubiquitin ligase complex and is required for neuronal development (2009)
  • 著者名/発表者名: Saiga, T., Fukuda, T., Matsumoto, M., Tada, H., Okano, H.O., Okano, H., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 29 ページ: 3529-3543
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHD8 suppresses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruitment during early embryogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, M., et.al., and Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 11 ページ: 172-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common and specific roles of the related CDK inhibitors p27 and p57 revealed by a knock-in mouse model (2009)
  • 著者名/発表者名: Susaki, E., Nakayama, K., Yamasaki, L, and Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotion of neurite extension by protrudin requires its interaction with VAMP-associated protein (VAP) (2009)
  • 著者名/発表者名: Saita, S., et.al., and Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional inactivation of Fbxw7 impairs cell-cycle exit during T cell differentiation and results in lymphomatogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Onoyama, I., Tsunematsu, R., Matsumoto, A., Kimura, T., de Alboran, I.M., Nakayama, K., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 204 ページ: 2875-2888
• [雑誌論文] Conditional inactivation of Fbxw7 impairs cell-cycle exit during T cell differentietion and results in lymphomatogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Onoyama, I., et. al.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 204 ページ: 2875-2888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin D2 translocates p27 out of the nucleus and promotes its degradation at the G0-G1 transition (2007)
  • 著者名/発表者名: Susaki, E, et. al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 27 ページ: 4626-4640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anchoring of the 26S proteasome to the organellar memebrane by FKBP38 (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, T., et. al.
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 709-719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin D2 translocates p27 out of the nucleus and promotes its degradation at the G0-G1 transition. (2007)
  • 著者名/発表者名: Susaki, E., Nakayama, K., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. (印刷中)
• [雑誌論文] Mitogenic signalling and the p16INK4a-Rb pathway cooperate to enforce irreversible cellular senescence (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., Ohtani, N., Yamakoshi, K., Iida, S., Tahara, H., Nakayama, K., Nakayama, K.I., Ide, T., Saya, H., Hara, E.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 8 ページ: 1291-1297
• [雑誌論文] Protrudin induces neurite formation by directional membrane trafficking (2006)
  • 著者名/発表者名: Shirane, M., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Science 314 ページ: 818-821
• [雑誌論文] Ubiquitin ligases: cell-cycle control and cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I., Nakayama, K.
  • 雑誌名: Nature Rev. Cancer 6 ページ: 369-381
• [雑誌論文] Protrudin induces neurite formation by directional membrane trafficking. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shirane, M., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Science 314 ページ: 818-821
• [雑誌論文] Fbxw8 is essential for Cull-Cul7 complex formation and for placental development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu, R., Nishiyama, M., Kotoshiba, S., Saiga, T., Kamura, T., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 26 ページ: 6157-6169
• [雑誌論文] Fbxw7 contributes to tumor suppression by targeting multiple proteins for ubiquitin-dependent degradation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujii, Y., Yada, M., Nishiyama, M., et al., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97 ページ: 729-736
• [雑誌論文] Mitogenic signalling and the p16^<INK4a>-Rb pathway cooperate to enforce irreversible cellular senescence. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., Ohtani, N., Yamakoshi, K., Iida, S., Tahara, H., Nakayama, K., Nakayama, K.I., Ide, T., Saya, H., Hara, E.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 8 ページ: 1291-1297
• [雑誌論文] Geminin is essential for the development of preimplantation mouse embryos. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara, K., Nakayama, K.I., Nakayama, K.
  • 雑誌名: Genes Cells 11 ページ: 1281-1293
• [雑誌論文] Role of the UBL-UBA protein KPC2 in degradation of p27 at G1 phase of the cell cycle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara, T., et al., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 9292-9303
• [雑誌論文] Mammalian E4 is required for cardiac development and maintenance of the nervous system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaneko-Oshikawa, C., et al., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 10953-10964
• [雑誌論文] Ubiquitylation of RAG-2 by Skp2-SCF links destruction of the V(D)J recombinase to the cell cycle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang H., et al., Nakayama, K.I., Desiderio S.
  • 雑誌名: Mol.Cell 18 ページ: 699-709
• [雑誌論文] Deletion of Cdkn1b ameliorates hyperglycemia by maintaining compensatory hyperinsulinemia in diabetic mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uchida, T., et al., Nakayama, K.I., Kasuga, M.
  • 雑誌名: Nature Med. 11 ページ: 175-182
• [雑誌論文] Role of serine-10 phosphorylation in p27 stabilization revealed by analysis of p27 knock-in mice harboring a serine-10 mutation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kotake, Y., et al., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 1095-1102
• [雑誌論文] Molecular dissection of the interaction between p27 and Kip1 ubiquitylation-promoting complex, the ubiquitin ligase that regulates proteolysis of p27 in G1 Phase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kotoshiba, S., et al., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 17674-17700
• [学会発表] Comprehensive elucidation of enzyme-substrate relationship in ubiquitylation by differential proteomics (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I.
  • 学会等名: Say good-bye to western blotting. Biology of the ubiquitin and the ubiquitin-like systems
  • 発表場所: Jerusalem
  • 年月日: 2010-03-14
• [学会発表] Comprehensive elucidation of enzyme-substrate relationship in ubiquitylation by differential proteomics : Say good-bye to western blotting (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I.
  • 学会等名: Biology of the ubiquitin and the ubiquitin-like systems
  • 発表場所: エルサレム
  • 年月日: 2010-03-14
• [学会発表] Comprehensive elucidation of enzyme-substrate relationship by differential proteomics (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I., Yumimoto, K., Matsumoto, M.
  • 学会等名: The 4th International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: Onna, Okinawa, Japan.
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] prtoteins Skp2 and Fbw7 control cell cycle exit and re-entry (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I.
  • 学会等名: ZOMES V: The Fifth International Symposium on the COP9 signalosome, Proteasome, and eIF3: At the interface between signaling & proteolysis
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2008-11-12
• [学会発表] Cell cycle control during T-cell development (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I.
  • 学会等名: Japan-German Immunology Seminar "International Conference on Immune Regulation in Health and Disease"
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2008-11-05
• [学会発表] プロトルーディンはRab11-GDPに結合し、特定の方向へ向かう膜輸送により神経突起形成を起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一, 白根道子
  • 学会等名: 第60回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-06-30
• [学会発表] Conditional inactivation of Fbxw7 results in a defect in cell cycle exit and tumorigenesis. Cold Spring Harbor Symposium "The Cell Cycle" (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I., Onoyama, I., Tsunematsu, R., Matsumoto, A., Nakayama, K.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor
  • 発表場所: NY
  • 年月日: 2008-05-18
• [学会発表] Conditional inactivation of Fbxw7 results in a defect in cell cycle exit and tumorigenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K. I. et.al.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Symposium "The Cell Cycle"
  • 発表場所: 米国ニューヨーク州コールドスプリングハーバー
  • 年月日: 2008-05-18
• [学会発表] 細胞周期を制御するュビキチンリガーゼと発がん (2007)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Fbw7 is required for G0 maintenance and tumor suppression: Lessons from a series of conditional knockout mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I.
  • 学会等名: The Second International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: Onna, Okinawa, Japan.
  • 年月日: 2007-03-26
• [学会発表] Fbw7 is a key regulator of cell cycle exit during development (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I.
  • 学会等名: US-Japan Cooperative Research Workshop on Mouse Models for Cell Cycle and Ubiquitin-mediated Degradation
  • 発表場所: Frederick, MD, USA.
  • 年月日: 2006-09-07
• [学会発表] Fbw7 is a key regulator of cell-cycle arrest and tumorigenesis during development (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I., Onoyama, I.
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology
  • 発表場所: Kyoto, Japan.
  • 年月日: 2006-06-23
• [学会発表] Protrudin-Rab11 system regulates directional membrane traffic to induce neurite formation (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I., Shirane, M.
  • 学会等名: International Symposium on "Membrane Dynamics and Cell Regulation"
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2005-06-29
• [図書] 細胞周期:細胞増殖の制御メカニズム(中山敬一, 中山啓子編) (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一, 中山啓子
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [図書] 細胞周期 : 細胞増殖の制御メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一, 中山啓子
  • 総ページ数: 302
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [図書] 細胞周期ブレーキp27の分解と発がん. 発がんの分子機構と防御(笹月健彦, 野田哲生編) (2006)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] 「発がんの分子機構と防御」細胞周期ブレーキp27の分解と発がん (2005)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: 東京大学出版会
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [産業財産権] タンパク質の定量方法 (2009)
  • 発明者名: 中山敬一、松本雅記
  • 権利者名: 国立大学法人九州大学
  • 産業財産権番号: 2009-169045
  • 出願年月日: 2009-07-17
• [産業財産権] タンパク質の定量方法 (2009)
  • 発明者名: 中山敬一, 松本雅記
  • 権利者名: 国立大学法人九州大学
  • 産業財産権番号: 2009-169045
  • 出願年月日: 2009-07-17
• [産業財産権] 抗肥満薬のスクリーニング方法 (2006)
  • 発明者名: 中山敬一、洲崎悦生
  • 権利者名: 国立大学法人九州大学
  • 産業財産権番号: 2006-160965
  • 出願年月日: 2006-06-09