RNA プライマーゼGANP の発癌における機能の研究

• 研究課題/領域番号: 17013069
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 坂口 薫雄 (阪口 薫雄) 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (70192086)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 37,200千円 (直接経費: 37,200千円); 2009年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2008年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2007年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2006年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2005年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
• キーワード: 発がん / 老化 / RNA輸送 / 乳癌 / プライマーゼ / 遺伝子 / 癌 / 細胞・組織 / ストレス / 生体分子 / 胚中心 / 細胞 / ホジキン病 / 転移 / 病理診断 / がん抑制分子 / B細胞 / 悪性黒色腫

研究概要

ワクチンが有効に働く為には抗体遺伝子の体細胞突然変異が必須である。遺伝子変異はまた我々の体細胞にとってはがんを発症する危険因子となる。B細胞には体細胞遺伝子変異を高率に誘導するとともにそれに対する安全性を確保する機能が必要である。本研究は、末梢リンパ組織のB細胞で発現が上昇するGANP分子が抗体の体細胞遺伝子変異を安全に行わせることを明らかにした。動物実験においてGANPの機能破綻が、がん発症を来たすことを証明し、また臨床検体によってもリンパ腫、脳腫瘍、メラノーマ、胆管がん、乳がん等のがん化と関連する可能性を示した。本成果は自然発がん、炎症発がんの診断、治療に寄与する。

研究成果

• [雑誌論文] GANP-mediated recruitment of activation-induced cytidine deaminase to cell nuclei and to immunoglobulin Variable region DNA. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Maeda, Shailendra Kumar Singh, Kazufumi Eda, Masahiro Kitabatake, Phuong Pham, Myron F. Goodman, Nobuo Sakaguchi(Corresponding author)
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. (on line)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germinal center-associated nuclear protein, a human homologue of SAC3, is necessary for centromere cohesion and sister-chromatid exchange during mitosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nobukazu Okamoto, Kazuhiko Kuwahara, Kazutaka Ohta, Masahiro Kitabatake, Hideya Igarashi, Katsumasa Takagi, Hiroshi Mizuta, Eisaku Kondo, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Genes to Cells 15 ページ: 471-483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germinal center-associated nuclear protein (GANP) is involved in mRNA export of Shugoshin-1 required for centromere cohesion and in sister-chromatid exchange. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N
  • 雑誌名: Genes to Cells (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-cell analysis of the common lymphoid progenitor compartment reveals functional and molecular heterogeneity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mahsson R
  • 雑誌名: Blood 115 ページ: 2060-2609
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Flt3- and Ras-dependent pathway primes B cell development by inducing a state of IL-7 responsiveness. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li LX.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 184 ページ: 1728-1736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expression of germinal center-associated nuclear protein is involved in chromosomal instability in malignant gliomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazutaka Ohta, Kazuhiko Kuwahara, Zhenhuan Zhang, Keishi Makino, Yoshihiro Komohara, Hideo Nakamura, Jun-Ichi Kuratsu, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 2069-2076
  • NAID: 10027196786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholangiocarcinomas associated with long-term inflammation express the activation-induced cytidine deaminase and germinal center-associated nuclear protein involved in immunoglobulin V-region diversification (2009)
  • 著者名/発表者名: Waraporn Chan-On, Kazuhiko Kuwahara, Naoya Kobayashi, Kazutaka Ohta, Tatsuya Shimasaki, Banchob Sripa, Chanvit Leelayuwat, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 35,2 ページ: 287-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] GANP suppresses the arginine methyltransferase PRMT5 regulating IL-4-mediated STAT6-signaling to IgE production in B cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hideya Igarashi, Kazuhiko Kuwahara, Mikoto Yoshida, Yan Xing, Kazuhiko Maeda, Kouji Nakajima, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Mol. Immunol. 46 ページ: 1031-1041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expression of germinal center-associated nuclear protein is involved in chromosomal instability in malignant gliomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta K
  • 雑誌名: Cancer Science. 100 ページ: 2069-2076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholangiocarcinomas associated with long-term inflammation express the activation-induced cytidine deaminase and germinal center-associated nuclear protein involved in immunoglobulin V-region diversification. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chan-On W
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 35 ページ: 287-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of high affinity monoclonal antibodies for the prevention of HIV infection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi N
  • 雑誌名: Recent Patent of DNA Gene Sequence 3 ページ: 88-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] GANP suppresses the arginine methyltransferase PRMT5 regulating IL-4-mediated STAT-6signaling to IgE production in B cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Igarashi H
  • 雑誌名: Mol Immunol 46(6) ページ: 1031-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] The immature B-cell subpopulation with low RAG1 expression is increased in the autoimmune New Zealand Black mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Toda T
  • 雑誌名: Eur J Immunol 39(2) ページ: 600-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germinal center B-cell associated DNA hypomethylation at transcriptional regions of the AID gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Satoru Fujimura, Takeshi Matsui, Kazuhiko Kuwahara, Kazuhiko Maeda, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Mol. Immunol. 45 ページ: 1712-1719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein phosphatase subunit G5PR that regulates the JNK-mediated apoptosis signal is essential for the survival of CD4 and CD8 double-positive thymocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Xing Y.
  • 雑誌名: Molecular Immunology 45 ページ: 2028-2037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germinal center B-cell-associated DNA hypomethylation attranscriptional regions of the AID gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimura S.
  • 雑誌名: Molecular Immunology 45 ページ: 1712-1719
  • 査読あり
• [雑誌論文] GANP suppresses DNA recombination, measured by direct-repeat b-galactosidase gene construct, but does not suppress the type of recombination applying to immunoclpbulin genes in mammalian cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mikoto Yoshida, Kazuhiko Kuwahara, Tatsuya Shimasaki, Naomi Nakagata, Masao Matsuoka, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 1205-1213
  • 査読あり
• [雑誌論文] GANP suppresses DNA recombination, measured by direct-repeat beta-galactosidase gene construct, but does not suppress the type of recombination applying to immunoglobulin genes in mammailian cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M.
  • 雑誌名: Genes to Cells 12 ページ: 1205-1213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of germinal center-associated nuclear protein (GANP) is associated with malignant transformation of melanocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Kageshita, Kazuhiko Kuwahara, Masahiro Oka, Donglai Ma, Tomomich Ono, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: J. Dermatol. Sci 42 ページ: 55-63
  • NAID: 10020550048
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCR-crosslinking induces a transcription of protein phosphatase component G5PR that is required for mature B-cell survival. (2006)
  • 著者名/発表者名: Huq Faisal Muhmudul Ronny et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysics Research Communication 340 ページ: 338-346
• [雑誌論文] Production of two novel monoclonal antibodies that distinguish mouse lymphatic and blood vascular endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Taichi Ezaki et al.
  • 雑誌名: Anatomy and Embryology 211 ページ: 379-393
• [雑誌論文] Regulation of CaMKII by alpha4/PP2Ac contributes to learning and memory. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamashita et al.
  • 雑誌名: Brain Research 1082 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Increased expression of germinal center-associated nuclear protein (GANP) is associated with malignant transformation of melanocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Kageshita et al.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 42 ページ: 55-63
• [雑誌論文] Increased expression of germinai center-associated nuclear protein (GANP) is associated with malignant transformation of melanocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Kageshita et al.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 42 ページ: 55-63
• [雑誌論文] Cutting Edge: Double-stranded DNA breaks in the immunoglobulin V-region gene were detected at lower frequency in affinity-maturation impeded GANP-/- mice. (査読有り) J. Immunol. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Kawatani, Hideya Igarashi, Takeshi Matsui, Kazuhiko Kuwahara, Satoru Fujimura, Nobukazu Okamoto, Katsumasa Takagi, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: J. Immunol. 175 ページ: 5615-5618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein phosphatase subunit G5PR is needed for inhibition of BCR-induced apoptosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yan Xing, Hideya Igarashi, Xiaodang, Wang, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 202 ページ: 707-719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of GANP RNA-primase is associated with lymphomagenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoru Fujimura, Yan Xing, Motohiro Takeya, Yasuyuki Yamashita, Koichi Ohshima, Kazuhiko Kuwahara, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 5925-5934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of high-affinity antibody against T cell-dependent antigen in ganp gene-transgenic mouse. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Sakaguchi, Tetsuya Kimura, Shuzo Matsushita, Satoru Fujimura, Junji Shibata, Masatake Araki, Tamami Sakamoto, Chiemi Minoda, Kazuhiko Kuwahara
  • 雑誌名: J. Immunol 174 ページ: 4485-4494
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCR-crosslinking induces a transcription of protein phosphatase component G5PR that is required for mature B-cell survival. (2005)
  • 著者名/発表者名: Huq Faisal Mhumudul Ronny et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysics Research Communication 340 ページ: 338-346
• [雑誌論文] Cutting edge : double-stranded DNA breaks in the IgV region gene were detected at lower frequency in affinity-maturation impeded GANP-/-mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kawatani et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175 ページ: 5615-5618
• [雑誌論文] Protein phosphatase subunit G5PR is needed for inhibition of B cell receptor-induced apoptosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yan Xing et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 202 ページ: 707-719
• [雑誌論文] Increased Expression of GANP RNA-Primase Is Associated with Lymphomagenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoru Fujimura et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 65 ページ: 5925-5934
• [雑誌論文] The heterodimer of alpha4 and PP2Ac is associated with S6 kinasel in B cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamashita et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysics Research Communication 330 ページ: 439-445
• [学会発表] Molecular Mechanism of Immunoglobulin V-region Diversification and its Application in Medical Sciences. (2009)
  • 著者名/発表者名: 阪口薫雄
  • 学会等名: The 2009 FallConference of The Korean Association of Immunologists.
  • 発表場所: Charoen Thani Princess Hotel korea
  • 年月日: 2009-11-10
• [学会発表] mRNA核外輸送機能低下と発癌 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: 第13回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 北九州国際会議場
• [学会発表] mRNA核外輸送分子GANP異常による乳癌発症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 阪口薫雄
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: ホテルクレメント徳島
• [学会発表] Critical role of GANP in nuclear export of mRNA involved in mammalian cell division (2009)
  • 著者名/発表者名: 阪口薫雄
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 胚中心B細胞制御におけるGANPファミリー分子の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] A role of GANP in the targeting of AID at IgV-region gene locus (2009)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] GANP分子発現低下による姉妹染色分体接着異常とその発癌における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 学術総合センター(東京)
• [学会発表] Occurrence of sporadic breast cancer is associated with decrease of GANP causing abnormal sister chromatid cohesion (2008)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: 癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知)
• [学会発表] Functional differences between GANP and THP1 in B cell activation and development (2008)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都)
• [学会発表] Molecular study of GANP in IgV-region gene diversification (2008)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都)
• [学会発表] Regulation of IgV region diversification by GANP (2007)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Maeda.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Protein phosphatase subunit G5PR is required for survival of CD4+CD8+double-positive thymocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Yan Xing.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Characterization of ganp gene abnormality in human breast cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Kuwahara.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] 非遺伝性散発性乳癌における胚中心関連GANP分子の発現異常 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桑原 一彦
  • 学会等名: 第11回基盤的癌免疫研究会
  • 発表場所: 東京(鉄門記念講堂)
  • 年月日: 2007-07-11
• [学会発表] 非遺伝性散発生乳癌におけるGANPの発現異常 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桑原 一彦
  • 学会等名: 第11回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際交流センター)
  • 年月日: 2007-07-06
• [備考]
  • URL: http://www.k-immu.jp/ja/
• [備考]
  • URL: http://www.k-irrimu.jp/ja/
• [産業財産権] 胆管がん特異的糖鎖エピトープを認識するモノクローナル抗体 (2009)
  • 発明者名: 阪口薫雄、桑原一彦、荒木令江、坂本珠美
  • 権利者名: 財)くまもとテクノ産業財団
  • 産業財産権番号: 2009-025607
  • 出願年月日: 2009-02-02
• [産業財産権] GANP DNA(マウス) (2006)
  • 発明者名: 阪口薫雄
  • 権利者名: 財団法人くまもとテクノ産業財団
  • 出願年月日: 2006-11-21
• [産業財産権] GANPによる癌抑制遺伝子の活性化方法 (2006)
  • 発明者名: 阪口薫雄
  • 権利者名: 国立大学法人熊本大学
  • 産業財産権番号: 2006-189043
  • 出願年月日: 2006-07-10
• [産業財産権] 抗GANP抗体(マウス) (2005)
  • 発明者名: 阪口薫雄
  • 権利者名: 財団法人くまもとテクノ産業財団
  • 出願年月日: 2005-09-13