研究課題
特定領域研究
がん細胞は、過剰な増殖への内在的圧力に血管新生を含めた組織の再構築が伴わず、恒常的な低酸素・低栄養状態に曝されている。これが血管新生能をがん悪性化の決定要因と考える根拠である。しかし実際のヒトの腫瘍は、多くのものが依然として血流が少なく極めて強い低酸素にさらされている。我々は、特に臨床的にhypovascularとして知られる血流の少ないがんでは、がん細胞自身が酸素や栄養の飢餓に耐性になっていることを見出した。本研究は、この低酸素・低栄養状態でがんが獲得した栄養飢餓耐性のメカニズムを解明することである。この研究で、1)正常細胞も低酸素状態にするとグルコース欠乏による細胞死に抵抗性になること、2)AKT, AMPKなどのタンパクキナーゼが関与すること、3)新規AMPK関連キナーゼとしてARK5を見出し、これが栄養飢餓耐性と、がんの浸潤転移の双方に関与する、4)低酸素・低グルコース条件ではオートファギーが生存に寄与する事、5)この条件下では嫌気的呼吸としてのフマル酸呼吸が起こる事を生化学的・分子生物学的に証明した。6)またヒトのがん組織のメタボロミクス解析で、これらの特殊な呼吸が起こっている可能性を検証できた。正常組織では持続する血流不足は起こらない。従って、本研究で明らかにした反応は、がん組織に特異性が高くこれを標的とすれば世界に例のない新しい治療法となる。
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