レドックス制御と細胞がん化の情報伝達

• 研究課題/領域番号: 17014021
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三木 裕明 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (80302602)
• 研究期間 (年度): 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円); 2005年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
• キーワード: Wnt / Dsihevelled(Dvl) / Nucleoredoxin(NRX) / がん

研究概要

本研究では、Wntシグナルの伝達因子Dishevelled(Dvl)に結合する蛋白として見つけたNucleoredoxin(NRX)の解析を行う。本研究スタートの時点において、既にNRXがDvlに結合することで、その働きを抑制している可能性が過剰発現実験から示唆されていた。その点をさらに解析するため、内在性NRXの発現をRNAiの手法によって繊維芽細胞で特異的にノックダウンさせた。その結果、NRXノックダウン細胞はWntシグナルが活性化しており、増殖性の更新が見られた。さらに、恒常的活性化型RasやMEKによるフォーカス形成がNRXノックダウン細胞で顕著に促進されていることも見つけた。これらの実験結果はNRXがWntシグナルの負の制御因子であることを確認すると共に、細胞のがん化に深く関連していることを強く示唆している。
さらに、より生理的な実験系としてアフリカツメガエルの初期発生における働きも解析した。実際、この実験系においてWntシグナルなど発がんに関わるシグナル系の解析がより厳密に解析できる。モルフォリーノオリゴDNAを用いてカエルの内在性NRXの発現を抑制したところ、頭部形成に異常が生じ、特に目が形成されないものが約半数程度のオタマジャクシで観察された。この表現型はWntシグナルの異常な活性化によって生じることが知られており、このカエルを用いた生物学的な実験系においてもNRXがWntシグナルの負の制御因子であることがさらに確認された。
今後ノックアウトマウス作製などを行って、特にがん化との関連についてより詳細に解析を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Nucleoredoxin, a thioredoxin-related redox-regulating protein, inhibits Wnt/β-catenin signaling through Dishevelled. (2006)
  • 著者名/発表者名: Funato, Y., Michiue, T., Asashima, M., Miki, H.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology (印刷中)(in press)
• [雑誌論文] WAVE/Scars in Platelets. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oda, A., Miki, H., Wada, I., Yamaguchi, H., Yamazaki, D., Suetsugu S., Nakajima, M., Nakayama, A., Okawa, K., Miyazaki, H., Matsuno, K., Ochs, H.D., Machesky, L..M, Fujita, H., Takenawa, T.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 3141-3148
• [雑誌論文] WASP-related proteins, Abil and Ena/VASP are required for Listeria invasion induced by the Met receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bierne, H., Miki, H., Innocenti, M., Scita, G., Gertler, F.B., Takenawa, T., Cossart, P.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 118 ページ: 1537-1547
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of invadopodium formation : the role of the N-WASP-Arp2/3 complex pathway and cofilin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, H., Lorenz, M., Kempiak, S., Sarmiento C., Coniglio, S., Symons, M., Segall, J., Eddy, R., Miki, H., Takenawa, T., Condeelis, J.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 168 ページ: 441-452