受容体型チロシンキナーゼによる増殖シグナルの制御機構

• 研究課題/領域番号: 17014039
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高橋 雅英 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40183446)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 47,400千円 (直接経費: 47,400千円); 2009年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円); 2008年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円); 2007年度: 9,800千円 (直接経費: 9,800千円); 2006年度: 9,800千円 (直接経費: 9,800千円); 2005年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
• キーワード: 受容体型チロシンキナーゼ / RETチロシンキナーゼ / シグナル伝達 / 細胞増殖 / 細胞運動 / CD109 / Akt / Girdin / DOK-6 / MEN2A / トランスジェニックマウス / MKP2脱リン酸化酵素 / 細胞周期 / AKT / 乳癌 / がん転移 / Aktキナーゼ / アクチン結合蛋白 / アクチンストレスファイバー / 腫瘍増殖 / GDNF / Dok-4 / 細胞分化

研究概要

受容体型チロシンキナーゼの発現異常や変異による機能異常は細胞増殖、発がんあるいは発生異常の原因となる。RETチロシンキナーゼは、甲状腺髄様がんなどを発症する多発性内分泌腫瘍症2型と腸管神経細胞の分化異常を引き起こすヒルシュスプルング病の原因遺伝子で、その変異により多様なメカニズムでシグナル伝達異常を引き起こし、疾患発症につながる。本研究では、変異RET蛋白を発現する細胞株やトランスジェニックマウスに発生する腫瘍を用いて、RETの下流で活性化されるそれぞれのシグナル伝達系が、がん細胞の増殖、浸潤、転移能に果たす役割について、細胞生物学的およびマウスを用いた個体レベルの解析により明かにした。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of DOK-6 function in downstream signaling of RET in human neuroblastoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurotsuchi, A., Murakumo, Y., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. (in press)
  • NAID: 10026592015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Girding for migratory cues: Role of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Weng, L., Enomoto, A., Ishida-Takagishi, M., Asai, N., Takahashi, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. (in press)
  • NAID: 10026590367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Processing of CD109 by furin and its role in the regulation of TGF-beta signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara, S., Murakumo, Y., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mouse model for de novo melanoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumasaka, M.Y., Yajima, I., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 70 ページ: 24-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Processing of CD109 by furin and its role in the regulation of TGF-beta signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sumitaka Hagiwara
  • 雑誌名: Oncogene (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Girding for migratory cues : Role of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Liang Weng
  • 雑誌名: Cancer Science (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of DOK-6 function in downstream signaling of RET in human neuroblastoma cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ai Kurotsuchi
  • 雑誌名: Cancer Science (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Etv4 and Etv5 are required downstream of GDNF and Ret for kidney branching morphogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Lu, B., Cebrian, C., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Nature Genet. 41 ページ: 1295-1302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell biology of the movement of breast cancer cells: intracellular signaling and the actin cytoskeleton (2009)
  • 著者名/発表者名: Jiang, P., Enomoto, A., Takahashi, M.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 284 ページ: 122-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel Drosophila Girdin-like protein is involved in Akt pathway control of cell size (2009)
  • 著者名/発表者名: Puseenam, A., Yoshioka, Y., Takahashi M., et al.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 315 ページ: 3370-3380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the HDAC1 complex that regulates the sensitivity of cancer cells to oxidative stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato, T., Shimono, Y., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 69 ページ: 3597-3604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the HDAC1 complex that regulates the sensitivity of cancer cells to oxidative stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takuya Kato
  • 雑誌名: Cancer Research 69 ページ: 3597-3604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Ret finger protein correlates with outcomes in endometrial cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirohisa Tsukamoto
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 1895-1901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell biology of the movement of breast cancer cells : intracellular signaling and the actin cytoskeleton. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ping Jiang
  • 雑誌名: Cancer Letters 284 ページ: 122-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell biology of the movement of breast cancer cells : intracellular signaling and the actin cytoskeleton (2009)
  • 著者名/発表者名: Ping Jiang
  • 雑誌名: Cancer Letters (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of CD109 expression is associated with carcinogenesis of the squamous epithelium of the oral cavity (2008)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara, S., Murakumo, Y., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 1916-1923
  • NAID: 10024011720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of induced expression of MAPK phosphatase-2 in tumor development in RET-MEN2A transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, T., Enomoto, A., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 5684-5695
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD109 expression in basal-like breast carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, M., Moritani, S., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Pathol. Int. 58 ページ: 288-294
  • NAID: 10027376587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of VEGF-mediated angiogenesis by the Akt/PKB substrate Girdin (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, T., Asai, N., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 10 ページ: 329-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] An actin-binding protein Girdin regulates the motility of breast cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Jiang, P., Enomoto, A., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 1310-1318
  • 査読あり
• [雑誌論文] GDNF-mediated Signaling via RET Tyrosine 1062 is Essential for Maintenance of Spermatogonial Stem Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Jijiwa, M., Kawai, K., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 365-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel GDNF-inducible gene, BMZF 3, encodes a transcriptional repressor associated with KAP-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Chikage Suzuki
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication 366 ページ: 226-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] GDNF-mediated signaling via RET tyrosine 1062 is essential for maintenance of spermatogonial stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Jijiwa
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 365-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] An actin-binding protein Girdin regulates the motility of breast cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Ping Jiang
  • 雑誌名: Cancer Research 68 ページ: 1310-1318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of VEGF-mediated angiogenesis by the Akt/PKB substrate Girdin (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Kitamura
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 10 ページ: 329-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of induced expression of MAPK phosphatase-2 in tumor development in RET-MEN2A transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Taisaku Hasegawa
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 5684-5695
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel GDNF-inducible gene, BMZF3, encodes a transcription repressor associated with KAP-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Chikage Suzuki
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication 366 ページ: 226-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] High level expression of CD109 in lung squamous cell carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato, T. Murakumo, Y., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Pathol. Int. 57 ページ: 719-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sprouty2 regulates growth and differentiation of human neuroblastoma cells through RET tyrosine kinase (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishida, M., Ichihara, M., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 815-821
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sprouty2 regulates growth and differentiation of human neuroblastoma cells through RET tyrosine kinase (2007)
  • 著者名/発表者名: Maki Ishida
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 815-821
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleolin modulates the subcellular localization of GDNF-inducible zinc finger protein 1 and its roles in transcription and cell proliferation (2007)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Dambara
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 313 ページ: 3755-3766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted mutation of serine 697 in the Ret tyrosine kinase causes migration defect of enteric neural crest cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Asai, N., Fukuda, T., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Development 133 ページ: 4507-4516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-4 regulates GDNF-dependent neurite outgrowth through downstream activation of Rap1 and mitogen-activated protein kinase (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchida, M., Enomoto, A., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 119 ページ: 3067-3077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel hairless RET-transgenic mouse line with melanocytic nevi and anagen hair follicles (2006)
  • 著者名/発表者名: Masashi Kato
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 126 ページ: 2547-2550
• [雑誌論文] Dok-4 regulates GDNF-dependent neurite outgrowth through downstream activation of Rap 1 and mitogen-activated protein kinase (2006)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Uchida
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 119 ページ: 3067-3077
• [雑誌論文] Targeted mutation of serine 697 in the Ret tyrosine kinase causes migration defect of enteric neural crest cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Naoya Asai
  • 雑誌名: Development 133 ページ: 4507-4516
• [雑誌論文] RET receptor signaling; Dysfunction in thyroid cancer and Hirschsprung's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Naoya Asai
  • 雑誌名: Pathology International 56 ページ: 164-172
• [雑誌論文] RET and neuroendocrine tumors (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Murakumo
  • 雑誌名: Pituitary 9 ページ: 179-192
• [雑誌論文] Girdin, a novel actin-binding protein, and its family of proteins posses versatile function in the Akt and Wnt signaling pathways (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Enomoto
  • 雑誌名: Annals of New York Academy of Science 1086 ページ: 169-184
• [雑誌論文] Akt/PKB regulates actin organization and cell motility via Girdin/APE (2005)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, A., Murakami, H., Takahashi, M., et al.
  • 雑誌名: Dev. Cell 9 ページ: 389-402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of c-Jun amino-terminal kinase by GDNF induces G2/M cell cycle delay linked with actin reorganization (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, T., Asai, N., Enomoto, A.,, Takahashi, M.
  • 雑誌名: Genes Cells 10 ページ: 655-663
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RET proto-oncogene ; A molecular therapeutic target in thyroid cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Kodama
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96(3) ページ: 143-148
• [雑誌論文] PIAS proteins are involved in the SUMO-1 modification, intracellular translocation and transcriptional repressive activity of RET finger protein. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Matsuura
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 308 ページ: 65-77
• [雑誌論文] Activation of c-Jun amino-terminal kinase by GDNF induces G2/M cell cycle delay linked with action reorganization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toshifumi Fukuda
  • 雑誌名: Genes to Cells 10 ページ: 655-663
• [雑誌論文] GDNF/inducible zinc finger protein 1 is a sequence-specific transcriptional repressor that binds to the HOXA10 gene regulatory region. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takatoshi Morinaga
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 33(13) ページ: 4191-4201
• [雑誌論文] Akt/PKB regulates actin organization and cell motility via Girdin/APE. (2005)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Enomoto
  • 雑誌名: Developmental Cell 9 ページ: 389-402
• [雑誌論文] Microspherule protein 1, Mi-2β,and RET finger protein associate in nucleolus and up-regulate ribosomal gene transcription. (2005)
  • 著者名/発表者名: Keiko Shimono
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 280(47) ページ: 39436-39447
• [学会発表] 依存性受容体としてのRETチロシンキナーゼの機能と腸管神経系の発生 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英、浅井直也
  • 学会等名: 第62回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] Aktの基質蛋白Girdinの細胞運動における役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Role of an actin-binding protein Girdin in cancer cell motility and angiogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M.
  • 学会等名: Global Center of Excellence (COE) Program, 1st International Symposium Signaling of Cancer Cells
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2009-01-23
• [学会発表] アクチン結合蛋白Girdinのがん転移、血管新生、神経系における機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第1回グローバルCOE国内シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] RETチロシンキナーゼのシグナル伝達と発がん (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英、長谷川太作、榎本篤、加藤琢哉、石田麻紀、時々輪真由美、浅井直也、村雲芳樹、後藤秀実
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Role of tyrosine kinase signaling in tumor development (2008)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Transcriptional regulation of the RET proto-oncogene in human neuroblastoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Hirunagi
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Aktの新規基質Girdinの細胞運動と血管新生における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第5回日本病理学会カンファレンス「がん」と「幹細胞」
  • 発表場所: 湘南国際村
  • 年月日: 2008-08-01
• [学会発表] Aktの新規基質Girdinの細胞運動と血管新生における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第3次対がん10か年総合戦略第2回合同シンポジウム「がんの罹患率と死亡率の激減を目指して」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-02-29
• [学会発表] Sprouty2 mediates growth and differentiation of human neuroblastoma cells through RET tyrosine kinase (2007)
  • 著者名/発表者名: 石田 麻紀
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Regulation of VEGF-mediated angiogenesis by the Akt/PKB substrate Girdin (2007)
  • 著者名/発表者名: 北村 倫也
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Regulation of cancer progression by the Akt/PKB substrate Girdin, a novel actin-binding protein (2007)
  • 著者名/発表者名: Ping Jiang
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Identification and functional analysis of BMZF3, a novel GDNF-inducible gene (2007)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 智景
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] 依存性受容体としてのRETチロシンキナーゼの機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英、浅井直也
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] RETチロシンキナーゼを介したシグナル伝達と発がん (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第52回日本人類遺伝学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-09-15
• [学会発表] Role of a new Akt substrate, Girdin in cancer and angiogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M.
  • 学会等名: The 21st Century COE program, 4th international symposium on functional molecules linked to neurogeneration and oncogenesis -Towards molecular targeted therapy-
  • 発表場所: Nagoya
• [学会発表] Role of a new Akt substrate, Girdin in cancer and angiogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M.
  • 学会等名: Kyoto 21st Century COE international symposium 2007 Genomic analysis of disease model animals with multiple genetic alterations
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] 形態形成と病態の発症に関わるGDNF/RETシグナル伝達系の個体レベルでの解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第53回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2006-05-12
• [学会発表] 増殖因子シグナルと細胞運動 (2005)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第3回21世紀COE国内シンポジウム神経疾患・悪性腫瘍に共通する病態機能分子
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2005-07-01
• [備考]
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/patho2/
• [産業財産権] アクチン結合タンパク質の細胞運動関連疾患への利用 (2006)
  • 発明者名: 高橋雅英、榎本篤、室原豊明
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 出願年月日: 2006-03-06
• [産業財産権] Application of actin-binding protein to disease associated with cell motility (2006)
  • 発明者名: Masahide Takahashi, Atsushi Enomoto, Toyoaki Murohara
  • 権利者名: Nagoya University
  • 出願年月日: 2006
• [産業財産権] アクチン結合タンパク質の細胞運動関連疾患への利用 (2006)
  • 発明者名: 高橋雅英, 榎本篤, 室原豊明
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権番号: 2006-060330
  • 出願年月日: 2006-03-06
• [産業財産権] Application of actin-binding protein to disease associated with cell motility (2006)
  • 発明者名: Masahide Takahashi, Atsushi Enomoto, Toyoaki Murohara
  • 権利者名: Nagoya University
  • 出願年月日: 2006-11-10
  • 外国
• [産業財産権] アクチン結合タンパク質の細胞運動関連疾患への利用 (2006)
  • 発明者名: 高橋雅英, 榎本篤, 室原豊明
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 出願年月日: 2006-11-10