がん組織におけるリンパ管新生の分子機構

• 研究課題/領域番号: 17014047
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 久保 肇 京都大学, 医学研究科, 講師 (50362520)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 45,400千円 (直接経費: 45,400千円); 2009年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円); 2008年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円); 2007年度: 9,800千円 (直接経費: 9,800千円); 2006年度: 9,800千円 (直接経費: 9,800千円); 2005年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
• キーワード: リンパ管新生 / 転移 / がん幹細胞 / リンパ管 / がん間質細胞 / リンパ節転移 / 大腸癌 / 癌幹細胞 / 癌 / Prox1 / 癌抑制遺伝子 / RNA編集 / ES細胞

研究概要

がんの治療において、転移の制御は重要である。我々は、転移の新しいメカニズムとして、1)がん組織におけるリンパ管新生機構、2)転移巣におけるがん幹細胞の誘導、という新規概念を提唱した。リンパ管新生は、がん細胞がリンパ節へ転移することを促進するので、それを抑制する治療法が転移を阻止することを示した。また、転移の詳細な機構として、がん幹細胞自身はリンパ管新生能がないことを示した。転移巣での間質細胞との相互作用によって、がん幹細胞は誘導されることを示し、新規治療標的を提示することに繋がった。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic Stellate Cells Promote Liver Metastasis of Colon Cancer Cells by the Action of SDF-1/CXCR4 Axis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsusue R, * Kubo H, Hisamori S, Okoshi K, Takagi H, Hida K, Nakano K, Itami A, Kawada K, Nagayama S, Sakai Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 16(9) ページ: 2645-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse correlation of the up-regulation of FZD10 expression and the activation of beta-catenin in synchronous colorectal tumors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagayama S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(3) ページ: 405-412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic stellate cells promote liver metastasis of colon cancer cells by the action of SDF-1/CXCR4 axis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsusue R, et al.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 16(9) ページ: 2645-2653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse correlation of the up-regulation of FZD10 expression and the activation of beta-catenin in synchronous colorectal tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagayama S, Yamada E, Kohno Y, Aoyama T, Fukukawa C, Kubo H, Watanabe G, Katagiri T, Nakamura Y, Sakai Y, Toguchida J.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 2009 Mar 100(3) ページ: 405-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans-retinoic acid attenuates radiation-induced intestinal fibrosis in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kae Okoshi, * Hajime Kubo, Satoshi Nagayama, Chiharu Tabata, Yoshio Kadokawa, Shigeo Hisamori, Yoshikuni Yonenaga, Akihisa Fujimoto, Akira Mori, Hisashi Onodera, Go Watanabe, Yoshiharu Sakai
  • 雑誌名: J Surg Res. 150 ページ: 53-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans-retinoic acid ameliorates carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice through modulating cytokine production. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Hisamori, Chiharu Tabata, Yoshio Kadokawa, Kae Okoshi, Rie Tabata, Akira Mori, Satoshi Nagayama, Go Watanabe, * Hajime Kubo, Yoshiharu Sakai
  • 雑誌名: Liver Int. 28 ページ: 1217-1225
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans-retinoic acid attenuates radiation-induced intestinal fibrosis in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Kae Okoshi, Hajime Kubo, et.al.
  • 雑誌名: J Surg Res 150 ページ: 53-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans-retinoic acid ameliorates carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice through modulating cytokine production (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Hisamori, Hajime Kubo, et.al.
  • 雑誌名: Liver Int 28 ページ: 1217-1225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of the lymphatic marker podoplanin in diverse types of human cancer cells using a novel antibody. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kono T, Shimoda M, Takahashi M, Matsumoto K, Yoshimoto T, Mizutani M, Tabata C, Okoshi K, Wada H, *Kubo H
  • 雑誌名: Int J Oncol. 31(3) ページ: 501-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA mutations of prox1 detected in human esophageal cancer cells by the shifted termination assay. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Takahashi M, Nagayama S, Watanabe G, Shimada Y, Sakai Y, * Kubo H
  • 雑誌名: BBRC 359(2) ページ: 258-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Perivascular space as a path of Hematopoietic progenitor cells and Mature T cells between the blood circulation and the Thymic parenchyma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Itoi M, Taukamoto N, Kubo H, Amagai T
  • 雑誌名: Int Immunol. 19(6) ページ: 745-53
  • NAID: 10020109678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalidomide prevents bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tabata C, Tabata R, Kadokawa Y, Hisamori S, Takahashi M, Mishima M, Nakano T, Kubo H
  • 雑誌名: J Immunol. 179(1) ページ: 708-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prox1 Induces Lymphatic Endothelial Differentiation via Integrin {alpha}9 and Other Signaling Cascades. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mishima K, Watabe T, Saito A, Yoshimatsu Y, Imaizumi N, Masui S, Hirashima M, Morisada T, Oike Y, Araie M, Niwa H, Kubo H, Suda T, Miyazono K
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 18(4) ページ: 1421-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two populations of Thy1-positive mesenchymal cells regulate the in vitro maturation of hepatic progenitor cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamo N, Yasuchika K, Fujii H, Hoppo T, Machimoto T, Ishii T, Fujita N, Tsuruo T, Yamashita JK, *Kubo H, Ikai I
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastr Liver Physiol. 292
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA mutations of proxl detected in human esophageal cancer cells by the shifted termination assay. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Takahashi M, Nagayama S, Watanabe G, Shimada Y, Sakai Y, Kubo H
  • 雑誌名: BBRC 359 ページ: 258-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalidomide prevents bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tabata C, Tabata R, Kadokawa Y, Hisamori S, Takahashi M, Mishima M, Nakano T, Kubo H
  • 雑誌名: J Immunol. 179 ページ: 208-214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two populations OF Thyl-positive mesenchymal cells regulate the in vitro maturation of hepatic progenitor cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamo N, Yasuchika K. Ishii T, Fujita N, Tsuruo T, Yamashita JK, Kubo H, Ikai I
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastr Liver Physiol. 292 ページ: 526-534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two populations of Thyl-positive mesenchymal cells regulate the in vitro maturation of hepatic progenitor cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamo N, Yasuchika K, Fujii H, Hoppo T, Machimoto T, Ishii T, Fujita N, Tsuruo T, Yamashita JK, Kubo H, Ikai I
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastr Liver Physiol. 292
• [雑誌論文] Loss of function of the candidate tumor suppressor prox1 by RNA mutation in human cancer cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Yoshimoto T, Shimoda M, Kono T, Koizumi M, Yazumi S, Shimada Y, Doi R, Chiba T, *Kubo H
  • 雑誌名: Neoplasia 8 ページ: 1003-1010
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans-retinoic acid prevents radiation- or bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tabata C, Kadokawa Y, Tabata R, Takahashi M, Okoshi K, Sakai Y, Mishima M, Kubo H
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 174 ページ: 1352-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] A homeobox protein prox1 is involved in the differentiation, proliferation and prognosis in hepatocellular carcinoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimoda M, Takahashi M, Yoshimoto T, Kono T, Ikai I, *Kubo H
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 12 ページ: 6005-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid modulates proliferation of lung fibroblasts via IL-6/IL-6R system. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tabata C, Kubo H, Tabata R, Wada M, Sakuma K, Ichikawa M, Fujita S, Mio T, Mishima M
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of lymphatic endothelial cells from Embryonic Stem cells on OP9 stromal cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kono T, *Kubo H (equally first author), Shimazu C, Ueda Y, Takahashi M, Yanagi K, Fujita N, Tsuruo T, Wada H, Yamashita JK
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 26 ページ: 2070-2076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of function of the candidate tumor suppressor proxl by RNA mutation in human cancer cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Yoshimoto, T., Shimoda, M., Kono, T., Koisumi, M., Yazumi, S., Shimada, Y., Doi, R., Chiba, T., Kubo.H
  • 雑誌名: Neoplasia 8(12) ページ: 1003-1010
• [雑誌論文] A homeobox protein proxl is involved in the differentiation, proliferation and prognosis in hepatocellular carcinoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimoda, M., Takahashi, M., Yoshimoto, T., Kono, T, Ikai, I., Kubo, H
  • 雑誌名: Clin Can Res 12(20) ページ: 6005-6011
• [雑誌論文] Differentiation of lymphatic endothelial cells from Embryonic Stem cells on OP9 stromal cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kono, T., Kubo, H., Shimazu, C., Ueda Y., Takahashi, M., Yanagi, K., Fujita, N., Tsuruo.T., Wada, H., Yamashita, JK
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 26(9) ページ: 2070-2076
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid modulates proliferation of lung fibroblasts via IL-6/IL-6R system. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Tabata, Hajime Kubo, Rie Tabata, Manabu Wada Keiichiro Sakuma Masataka Ichikawa Shiro Fujita, Tadashi Mio, Michiaki Mishima
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung cell Mol Physiol 290
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor-D is dispensable for development of the lymphatic system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Baldwin ME, Halford MM, Roufail S, Williams RA, Hibbs ML, Grail D, Kubo H, Stacker SA, Achen MG
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 25 ページ: 2441-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis-Mediated Shedding of LAM Cell Clusters as a Mechanism for Dissemination in Lymphangioleiomyomatosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kumasaka T, Seyama K, Mitani K, Souma S, Kashiwagi S, Hebisawa A, Sato T, Kubo H, Gomi K, Shibuya K, Fukuchi Y, Suda K
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 29 ページ: 1356-1366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis-Mediated Shedding of LAM Cell Clusters as a Mechanism for Dissemination in Lymphangioleiomyomatosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kumasaka T, Seyama K Mitani K, Souma S Kashiwagi S, Hebisawa A, Sato T, Kubo H Gomi K, Shibuya K, Fukuchi Y, Suda K
  • 雑誌名: Am Surg Pathol. 29 ページ: 1356-1366
• [学会発表] 大腸がんの肝転移における星細胞による誘導がん幹細胞(iCSC)の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第18回がん転移学会学術集会、シンポジウム
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2009-07-23
• [学会発表] 消化器癌転移の新しい分子機構と新規治療法:リンパ管新生および癌幹細胞の研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第62回日本消化器外科学会総会、シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] リンパ管新生と癌 (2006)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第2回Summer Vascular Conference
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2006-09-02
• [学会発表] リンパ管新生とがん転移 (2006)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第30回日本リンパ学会、シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] リンパ管新生の分子機構とがんリンパ節転移 (2006)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第8回Sentinel Node Navigation Surgery研究会学術集会、サテライトシンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Lymphangiogenesis and cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, H.
  • 学会等名: The 11th International Congress of Metastasis Research Society, Plenary Sessions
  • 発表場所: Tokushima
• [学会発表] Lymphangiogenesis and cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubo, H.
  • 学会等名: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa, Symposium
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 2005-01-20
• [学会発表] リンパ管新生の分子機構の解明とがんリンパ節転移制御 (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第78回日本薬理学会年会、シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Differentiation of Lymphatic endothelial cells from ES cells (2005)
  • 著者名/発表者名: 河野朋哉、久保肇
  • 学会等名: AIM meeting, ポスター
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] リンパ管内皮細胞分化にかかわる分子 (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第29回日本リンパ学会、シンポジウム
  • 発表場所: 宇部
• [学会発表] がんとリンパ管;そしてリンパ管関連分子とがんについて (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第1回先端がん転移研究交流会
  • 発表場所: 鳴門
• [学会発表] ヒト癌細胞におけるホメオボックス遺伝子のRNA編集 (2005)
  • 著者名/発表者名: 高橋めい子、吉本貴宣、久保肇
  • 学会等名: 第64回日本癌学会、ポスター
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] リンパ管新生の分子機構とがんリンパ節転移 (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第64回日本癌学会、シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] リンパ管新生研究の新しい知見 (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保肇
  • 学会等名: 第28回日本分子生物学会、シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Recent progress in lymphangiogenesis research (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubo, H.
  • 学会等名: Korea-Japan Joint Symposium Vascular Biology, Symposium
  • 発表場所: Chuncheon