DNA損傷応答の分子機構とがん化によるその破綻

• 研究課題/領域番号: 17014062
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 南 康博 神戸大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70229772)
• 研究分担者: 依田 成玄 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (70335454) ; 西田 満 神戸大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30379359) ; 遠藤 光晴 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (90436444) ; 山形 薫 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (80533786)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 69,900千円 (直接経費: 69,900千円); 2009年度: 13,900千円 (直接経費: 13,900千円); 2008年度: 13,900千円 (直接経費: 13,900千円); 2007年度: 13,900千円 (直接経費: 13,900千円); 2006年度: 13,900千円 (直接経費: 13,900千円); 2005年度: 14,300千円 (直接経費: 14,300千円)
• キーワード: DNA損傷応答 / シグナル伝達 / がん化 / Chk2キナーゼ / Wip1ホスファターゼ / Wnt5a / Ror2シグナル / がんの浸潤 / 癌化 / 14-3-3 / 癌の浸潤 / がん原遺伝子産物 / がん抑制遺伝子産物 / チェックポイント機構 / リン酸化・脱リン酸化 / チェツクポイント機構 / チェックポイントキナーゼ / がん遺伝子産物 / 核内シングル伝達 / がんの分子標的治療 / DNA損傷 / Chk1キナーゼ / ATMキナーゼ / WIP1ホスファターゼ / 悪性腫瘍

研究概要

DNA損傷時に癌抑制遺伝子産物ATM, Chk1, Chk2キナーゼがリン酸化・活性化されチェックポイント機構が作動し、その後p53依存的に発現誘導される癌遺伝子産物Wip1ホスファターゼがこれらのキナーゼを脱リン酸化・不活化することにより作動したチェックポイント機構が解除されることが明らかになった。また、骨肉腫細胞等では、Wnt5a/Ror2シグナルが恒常的に活性化しており、マトリックスメタロプロテアーゼ!3が発現誘導される結果、浸潤能が亢進することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Cell/tissue-tropic functions of Wnt5a signaling in normal and cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishita, M., Enomoto, M., Yamagata, K., Minami, Y.
  • 雑誌名: Trends in Cell Biol 20 ページ: 346-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ror2 is required for midgut elongation during mouse development. (2010)
  • 著者名/発表者名: amada, M., Udagawa, J., Matsumoto, A., Hashimoto, R., Nishita, M., Minami, Y., Otani, H.
  • 雑誌名: Dev. Dyn. 239 ページ: 941-953
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ror-family receptor tyrosine kinases in non-canonical Wnt signaling: Their implications in developmental morphogenesis and human diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minami, Y., Oishi, I., Endo, M., Nishita, M.
  • 雑誌名: Dev. Dyn. 239 ページ: 1-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ror-family receptor tyrosine kinases in non-canonical Wnt signaling : Their implications in developmental morphogenesis and human diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minami, Y., et al.
  • 雑誌名: Dev.Dyn. 239 ページ: 1-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ror2 is required for midgut elongation during mouse development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., et al.
  • 雑誌名: Dev.Dyn. 239 ページ: 941-953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Filamin associates with stress signaling kinase MKK7 and MKK4 and regulates JNK activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, K., et al.
  • 雑誌名: Biochem.J. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ror2 receptor requires tyrosine kinase activity to mediate Wnt5a signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mikels, A., Minami, Y., Nusse, R.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 30167-30176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomous regulation of osteosarcoma cell invasiveness by Wnt5a/Ror2 signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, M., Hayakawa, S., Itsukushima, S., Dayong, R., Matsuo, M., Tamada, K., Oneyama, C., Okada, M., Takumi, T., Nishita, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 3197-3208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomous regulation of osteosarcoma cell invasiveness by Wnt5a/Ror2 sianalne. (2009)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, M., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 3197-3208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maturation of micro RNA is hormonally regulated by a nuclear receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamagata, K., et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell 36 ページ: 340-347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ror2 expression in squamous cell carcinoma and epithelial dysplasia of the oral cavity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M., et al.
  • 雑誌名: Oral Surg.Oral Med.Oral Pathol.Oral Radiol.Endod. 107 ページ: 398-406
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ror2 receptor requires tyrosine kinase activity to media to Wnt5a signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mikels, A., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 30167-30176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a regulates directional cell migration and cell proliferation via the Ror2-mediated noncanonical pathway in mammalian palate development. (2008)
  • 著者名/発表者名: He, F., Xiong, W., Yu, X., Espinoza, R., Liu, C., Nishita, M., Yamada, G., Minami, Y., Chen, Y.
  • 雑誌名: Development 135 ページ: 3871-3879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor tyrosine kinase Ror2 mediates Wnt5a-induced polarized cell migration by activating c-Jun N-terminal kinase via actin-binding protein filamin A. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nomachi, A., Nishita, M., Inaba, D., Enomoto, M., Hamasaki, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 27973-27981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arsenic trioxide augments Chk2/p53-mediated apoptosis by inhibiting oncogenic Wip1 phosphatase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoda, A., Toyoshima, K., Watanabe, Y., Onishi, N., Hasaka, Y., Tsukuda, Y., Tsukada, J., Kondo, T., Tanaka, Y., Minami, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 18969-18979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cthrc1 selectively activates planar cell polarity pathway of Wnt signaling by stabilizing Wnt-receptor complex (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S., Nishimura, O., Misaki, K., Nishita, M., Minami, Y., Yonemura, S., Tarui, H., Sasaki, H.
  • 雑誌名: Dev. Cell 15 ページ: 23-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arsenic Trioxide Augments Chk2/p53-mediated Apoptosis by Inhibiting Oncogenic Wipl Phosphatase (2008)
  • 著者名/発表者名: Minami Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 18969-18979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cthrcl selectively activates the planar cell polarity pathway of Wnt signaling by stabilizing the Wnt-receptor complex (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H
  • 雑誌名: Dev. Cell 15 ページ: 23-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor tyrosine kinase Ror2 mediates Wnt5a-induced polarized cell migration by activating c-Jun N-terminal kinase via actin-binding protein filamin A (2008)
  • 著者名/発表者名: Minami Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 27973-27981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular HMGB1 transactivates the human IL1B gene promoter through associaTion with an Etstranscription factor PU.1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mouri, F., Tsukada, J., Mizobe, T., Higashi, T., Yoshida, Y., Minaml, Y., Izumi. H., Kominato, Y., Kohno, K., Tanaka, Y.
  • 雑誌名: Eur. J. Haematol. 80 ページ: 10-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chk2 kinase is required for methylglyoxal-induced G2/M cell-cycle checkpoint arrest: implication of cell-cycle checkpoint regulation in diabetic oxidative stress signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kani, S., Nakayama, E., Yoda, A., Onishi, N., Sougawa, N., Hazaka, Y., Umeda, T., Takeda, K., Ichijo, H., Hamada, Y., Minami, Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 919-928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive activation of MyD88 IRAK in HTLV-I-transformed T-cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizobe, T., Tsukada, J., Higashi, T., Mouri, H., Matsuura A., Tanikawa, R., Minami, Y., Yoshida, Y., Tanaka, Y.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 35 ページ: 1812-1822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Filopodia formation mediated by receptor tyrosine kinase Ror2 is required for Wnt5a-induced cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishita, M., Yoo, S-K., Nomachi, A., Kani, S., Sougawa, N., Ohta, Y., Takada, S., Kikuchi, A., Minami, Y.
  • 雑誌名: J. Cell. Biol. 175 ページ: 555-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wip1 phosphatase modulates ATM-dependent signaling pathways (2006)
  • 著者名/発表者名: Shreeram, S., Demidov, O.N., Hee, W.K., Yamaguchi, H., Onishi, N., Kek, C., Timofeev, O.N., Dudgeon, C., Fornace, A.J., Anderson, C.W., Minami, Y., Appella, E., Bulavin, D.V.
  • 雑誌名: Mol. Cell 23 ページ: 757-764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrinsic kinase activity and SQ/TQ cluster domain of Chk2 kinase as well as N-terminal domain of Wip1 phosphatase are required for regulation of Chk2 by Wip1 (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoda, A., Xu, X.Z., Fujimoto, H., Kato, N., Onishi, N., Oishi, I., Minami, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 24847-24862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the anti-oncogenic Chk2 kinase by the oncogenic Wip1 phosphatase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, H., Onishi, N., Kato, N., Takekawa, M., Xu, X.Z., Kosugi, A., Kondo, T., Oishi, I., Yoda, A., Imamura, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 13 ページ: 1170-1180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the anti-oncogenic Chk2 kinase by the oncogenic Wip1 phosphatase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, H
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 13 巻 ページ: 1170-1180
• [雑誌論文] Intrinsic kinase activity and SQ/TQ cluster domain of Chk2 kinase as well as N-terminal domain of Wip1 phosphatase are required for regulation of Chk2 by Wip1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoda, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 巻 ページ: 24847-24862
• [雑誌論文] Wip1 phosphatase modulates ATM-dependent signaling pathways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shreeram, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell 23 巻 ページ: 757-764
• [雑誌論文] DNA損傷応答関連遺伝子の異常と悪性腫瘍・自己免疫疾患との関連について (2006)
  • 著者名/発表者名: 兪 史幹
  • 雑誌名: Jpn. J. Clin. Immunol.(臨床免疫学会誌) 29巻3号 ページ: 136-147
• [雑誌論文] Filopodia formation mediated by receptor tyrosine kinase Ror2 is required for Wnt5a-induced cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishita, M.
  • 雑誌名: J. Cell. Biol. 175 巻 ページ: 555-562
• [雑誌論文] Regulation of the anti-oncogenic Chk2 kinase by the oncogenic Wip1 phosphatase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, H.
  • 雑誌名: Cell Death Differ (印刷中)
• [雑誌論文] Constitutive tyrosine and serine phosphorylation of STAT4 in T-cells transformed with HTLV-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Higashi, T.
  • 雑誌名: Genes Cells 10・12 ページ: 1153-1162
• [雑誌論文] The role of leptin in the development of the cerebral cortex in mouse embryos. (2005)
  • 著者名/発表者名: Udagawa, J.
  • 雑誌名: Endocrinology 147・2 ページ: 647-658
• [雑誌論文] Importin α mediates nuclear transport of a mammalian circadian clock component, mCRY2, together with mPER2 through a bipartite nuclear localization signal. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakida, Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 280・14 ページ: 13272-13278
• [雑誌論文] 細胞周期チェックポイントのオン・オフ機構 (2005)
  • 著者名/発表者名: 大西 伸幸
  • 雑誌名: 放射線生物研究 40・2 ページ: 67-81
• [学会発表] Wnt5a-Ror2シグナルによる細胞極性・移動制御とがんの浸潤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南康博
  • 学会等名: 第62回日本細胞生物学会大会(ミニシンポジウム)
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] Non-canonical Wnt signaling and its relationship with human diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: 南康博
  • 学会等名: International Symposium Analyses of Developmental Phenomena
  • 発表場所: 島根大学(島根県)
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] Wnt5a・Ror2受容体チロシンキナーゼによる細胞極性・移動制御におけるタンパク質リン酸化の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 南康博
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド国際会議場
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] Wnt5a-Ror2受容体型チロシンキナーゼによる細胞極性・移動制御におけるタンパク質リン酸化の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 南康博、西田満
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] Non-canonical Wnt signaling and human diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: 南康博
  • 学会等名: 6 the Meeting of Bone Biology Forum
  • 発表場所: 富士教育研修所(静岡県)
• [学会発表] Wnt5a/Ror2シグナルによる細胞運動制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西田満、南康博
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Wnt5a/Ror2シグナルによる細胞運動制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西田満、南康博
  • 学会等名: 日本分子生物学会・日本生化学会合同年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Role of Ror2 receptor tyrosine kinase and its in invasion and metastasis of osteosarcoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Minami
  • 学会等名: 2nd The Japn-Korea Joint Meeting on Wnt signaling and human diseases
  • 発表場所: Hiroshima Univ. Hiroshima
  • 年月日: 2008-11-21
• [学会発表] Ror2 receptor tyrosine kinase and its implication in human diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Minami
  • 学会等名: 1st The Japn-Korea Joint Meeting on Wnt signaling and human diseases
  • 発表場所: Yonsei Univ. Korea
  • 年月日: 2007-10-26
• [学会発表] PLZF-RARalpha functions as an E3 ubiquitin ligase and catalyzes RXRalpha. (2007)
  • 著者名/発表者名: 近藤健、三浦慶昭、加畑馨、小林正伸、南康博、浅香正博
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Chk1/Chk2 phosphorylates and stabilizes Wip1 in response to DNA damage (2007)
  • 著者名/発表者名: 大西伸幸、依田成玄、近藤健、南康博
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] DNA損傷に伴う細胞周期チェックポイントの作動・解除及びアポトーシスの制御機構とがんの分子標的治療への応用 (2005)
  • 著者名/発表者名: 南康博
  • 学会等名: 第64回日本癌学会学術総会(シンポジウム)
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2005-06-15
• [図書] イラストレイテッド生化学原著4版"Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry 4th ed. (石崎泰樹、丸山敬 監訳) (2008)
  • 著者名/発表者名: 西田満、依田成玄、南康博
  • 出版者: 丸善(株)出版
• [図書] イラストレイテッド生化学(原著4版) (2008)
  • 著者名/発表者名: 石崎泰樹
  • 総ページ数: 619
  • 出版者: 丸善出版社
• [図書] 実験医学(増刊)24巻10号 DNA損傷応答システムとその破綻による癌化 (2006)
  • 著者名/発表者名: 依田 成玄
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Genetically Engineered Mice Handbook (2005)
  • 著者名/発表者名: Oishi, I.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Taylor & Francis, CRC Press (USA)
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/