チロシンキナーゼシグナルとがん細胞の接着・運動制御

• 研究課題/領域番号: 17014086
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)
• 研究代表者: 堺 隆一 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 研究所・細胞増殖因子研究部, 部長 (40215603)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 46,800千円 (直接経費: 46,800千円); 2009年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円); 2008年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円); 2007年度: 10,100千円 (直接経費: 10,100千円); 2006年度: 10,100千円 (直接経費: 10,100千円); 2005年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
• キーワード: 転移・浸潤 / 足場非依存性 / Srcファミリーキナーゼ / CDCP1 / チロシンリン酸化 / Ossa / 酸化ストレス / スキルス胃がん / 運動能 / 腸間膜播種 / Srcキナーゼ / Cortactin / p130Cas / 細胞接着 / チロシンキナーゼ / Srcファミリー / pl30Cas / 細胞運動能 / ephrin-B1 / paxillin / ShcC / 神経芽腫 / 転移・浸潤能

研究概要

腫瘍の転移・浸潤など悪性形質獲得に伴いチロシンリン酸化を受ける蛋白質群を数多く同定し機能解析を行った。腫瘍の足場非依存性に関わるSrcの基質CDCP1は、細胞運動能・マトリックス分解にも関わり、肺がん、膵がんにおいてCDCP1高発現群は低発現群と比較して有意に予後が不良であることが統計学的に明らかになった。細胞間相互作用や浸潤能に関わるephrin-B1のシグナルを遮断するペプチドによりスキルス胃がんの腹膜播種が著明に抑制された。スキルス胃がんの腹膜播種部位からは、酸化ストレスによるアポトーシスに対して抵抗性を獲得するために必要な分子Ossaが同定された。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of gastric cancer dissemination by ephrin-B1-derived peptide. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M
  • 雑誌名: Cancer Sci. 101 ページ: 87-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate and PIP5-kinase Iα are required for invadopodia formation in human breast cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H
  • 雑誌名: Cancer Sci. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUB domain containing protein 1, a prognostic factor for human pancreatic cancers, promotes cell migration and extracellular matrix degradation (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Y
  • 雑誌名: Cancer Res. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] p130Cas plays essential roles in liver development by regulating sinusoidal endothelial cell fenestration (2010)
  • 著者名/発表者名: Tazaki T
  • 雑誌名: Hepatology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid downregulates ALK in neuroblastoma cell lines and induces apoptosis in neuroblastoma cell lines with activated ALK (2010)
  • 著者名/発表者名: Futami H
  • 雑誌名: Cancer Lett. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 足場非依存性と転移能に関わるチロシンリン酸化蛋白質CDCP1 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堺隆一
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 第232巻 ページ: 934-935
• [雑誌論文] A novel RNA-binding protein, Ossa/C9orf10 regulates activity of Src kinases to protect cells from oxidative stress-induced apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Sasaki, K., Kamata, R., Hoshino, Y., Yanagihara, K., Sakai, R.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 2009 29 ページ: 402-413
• [雑誌論文] A novel RNA-binding protein, Ossa/C9orf10 regulates activity of Src kinases to protect cells from oxidative stress-induced apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 29 ページ: 402-413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct role of ShcC docking protein in the differentiation of neuroblastoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyake I
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 662-673
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of CUB domain containing protein (CDCP1) is correlated with prognosis and survival of patients with adenocarcinoma of lung. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda J
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 429-433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of estrogen receptor alpha and histone deacetylase 6 causes rapiddeacetylation of tubulin in breast cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Azuma K
  • 雑誌名: Cancer Res. 69 ページ: 2935-2940
  • 査読あり
• [雑誌論文] RET protein promotes non-adherent growth of NB-39-nu neuroblastoma cell line. (2009)
  • 著者名/発表者名: Futami H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 1034-1039
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel RNA-binding protein, Ossa/C9orf10 regulates activity of Src kinases to protect cells from oxidative stress-induced apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 29 ページ: 402-413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct role of ShcC docking protein in the differentiation of neuroblastoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyake, I.
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 662-673
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of CUB domain containing protein (CDCP1) is correlated with prognosis and survival of patients with adenocarcinoma of lung. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, J.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 429-433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of estrogen receptor alpha and histone deacetylase 6 causes rapid deacetylation of tubulin in breast cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 69 ページ: 2935-2940
  • 査読あり
• [雑誌論文] RET protein promotes non-adherent growth of NB-39-nu neuroblastoma cell line. (2009)
  • 著者名/発表者名: Futami, H
  • 雑誌名: Cancer Sci. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUB-domain containing protein 1 regulates peritoneal dissemination of gastric scirrhous carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uekita, T., Tanaka, M., Takigahira, M., Miyazawa, Y., Nakanishi, Y., Kanai, Y., Yanagihara, K., Sakai, R.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 172 ページ: 1729-1739
• [雑誌論文] Hyperphosphorylated cortactin in cancer cells plays an inhibitory role in cell motility by regulating tyrosine phosphorylation of p130Cas. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jia, L., Uekita, T., Sakai, R.
  • 雑誌名: Mol. Cancer. Res. 6 ページ: 654-662
• [雑誌論文] Functional analysis of Src homology 3-encoding exon(exon 2) of p130Cas in primary fibroblasts derived from exon 2-specific knockout mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tazaki T.
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 145-157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperphosphorylated cortactin in cancer cells plays an inhibitory role in cell motility by regulating tyrosine phosphorylation of p130Cas. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jia, L.
  • 雑誌名: Mol. Cancer. Res. 6 ページ: 654-662
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUB-domain containing protein 1 regulates peritoneal dissemination of gastric scirrhous carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uekita, T.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 172 ページ: 1729-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and tyrosine phosphorylation of Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L) protein in human neutrophils. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto, T.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 105 ページ: 121-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of Srchomology 3-encoding exon(exon2)of p130Casin primary fibroblasts derived from exon 2-specific knockout mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Tazaki, T.
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 145-157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperphosphorylated cortactin in cancer cells plays an inhibitory role in cell motility by regulatingtyrosine phosphorylation of p130Cas (2008)
  • 著者名/発表者名: Jia, L.
  • 雑誌名: Mol.Cancer.Res 6 ページ: 654-662
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUB-domain containing protein l regulates peritoneal dissemination of gastric scirrhous carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Uekita, T.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUB domain-containing protein 1 is a novel regulator of anoikis resistance in lung adenocarcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Uekita, T., Jia, L., Narisawa-Saito, M., Yokota, J., Kiyono, T., Sakai, R.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 27 ページ: 7649-7660
• [雑誌論文] Carboxyl terminus of ephrin-B1 regulates metalloproteinase secretion and invasion of cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Sasaki, K., Kamata, R., Sakai, R.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 120 ページ: 2179-2189
• [雑誌論文] Phosphorylation of ephrin-B1 regulates dissemination of gastric scirrhous carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Kamata, R., Takigahira, M., Yanagihara, K., Sakai, R.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 171 ページ: 68-78
• [雑誌論文] Phosphorylation of ephrin-B1 regulates dissemination of gastric scirrhous carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol 171 ページ: 68-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carboxyl terminus of ephrin-B1 regulates metalloproteinase secretion and invasion of cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M.
  • 雑誌名: J.Cell Sci 120 ページ: 2179-2189
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUB domain-containing protein l is a novel regulator of anoikis resistancein lung adenocarcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Uekita, T.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol 27 ページ: 7649-7660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Force sensing by mechanical extension of the Src family kinase substrate p130Cas. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sawada, Y., Tamada, M., Dubrin-Thaler, B., Cherniavskaya, O., Sakai, R., Tanaka S., Sheetz M.P.
  • 雑誌名: Cell 127 ページ: 1015-1026
  • NAID: 130005448723
• [雑誌論文] The docking protein Cas links tyrosine phosphorylation signaling to elongation of cerebellar granule cell axons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang J
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 17巻 ページ: 3187-3196
• [雑誌論文] Force sensing by mechanical extension of the Src family kinase substrate p130Cas. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y
  • 雑誌名: Cell 127巻 ページ: 1015-1026
• [雑誌論文] Phosphorylation of ephrin-B1 via the interaction with claudin following cell-cell contract formation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Kamata, R., Sakai, R.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 3700-3711
• [雑誌論文] Hippocampal synaptic modulation by the phosphotyrosine adapter protein ShcC/N-Shc via interaction with the NMDA receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, Y.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 25巻・7号 ページ: 1826-1835
• [雑誌論文] Tyrosine phosphorylation of paxillin affects the metastatic potential of human osterosarcoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K.
  • 雑誌名: Oncogene 24巻 ページ: 4754-4764
• [雑誌論文] Domain-specific function of ShcC docking protein in neuroblastoma cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyake, I.
  • 雑誌名: Oncogene 24巻 ページ: 3206-3215
• [雑誌論文] Biological role of anaplastic lymphoma kinase in neuroblastoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Osajima-Hakomori, Y.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 167巻・1号 ページ: 213-222
• [雑誌論文] EphA2 phsphorylation the cytoplasmictail of claudin-4 and mediates paracellular permeability (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280巻・51号 ページ: 42375-42382
• [雑誌論文] Phosphorylation of ephirin-B1 via the interaction with claudin following cell-cell contact formation (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M.
  • 雑誌名: EMBO J. 24巻 ページ: 3700-3711
• [雑誌論文] Crk-associated substrate lymphocyte type is required for lymphocyte trafficking and marginal zone B cell maintenance (2005)
  • 著者名/発表者名: Seo, S.
  • 雑誌名: J.Immunol. 175巻 ページ: 3942-3501
• [学会発表] A novel phosphoprotein, Ossa/C9orf10 protects cancer cells from oxidative stress-induced apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai R
  • 学会等名: The 8th Joint Conference of AACR and JCA
  • 発表場所: Hawaii
  • 年月日: 2010-02-08
• [学会発表] A novel phosphoprotein, Ossa/C9orf10 protects cancer cells from oxidative stress-induced apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai R.
  • 学会等名: Japanese-German Cancer Workshop, Hamburg
  • 発表場所: Germany.
• [学会発表] 癌の酸化ストレス抵抗性に関わる新規分子Ossaの機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堺隆一
  • 学会等名: 第4回日本プロテインホスファターゼ研究会学術総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] Srcキナーゼ基質CDCP1による転移・浸潤の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 膵臓がんにおけるCDCP1発現と転移・予後との関わり (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮澤悠里
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] スキルス胃癌細胞の腹膜播種におけるARAP3の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 八木玲子
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 神経芽腫細胞株におけるレチノイン酸によるALKの発現抑制及びアポトージス誘導との関わり (2009)
  • 著者名/発表者名: 二見仁康
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] 癌遺伝子Srcの下流因子p130CasのC末端断片化のがん化及びがん転移における意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤井勇一郎
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] Role of membrane protein, CDCP1 in tumor metastasis and invasion. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai R.
  • 学会等名: Japanese-German Cancer Workshop
  • 発表場所: Hamburg
  • 年月日: 2009-09-17
• [学会発表] CDCP1は膵癌の転移・浸潤能に関わる予後因子である (2009)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正
  • 学会等名: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2009-07-24
• [学会発表] Regulation of invasion and metastasis by a Src substrate, CDCP1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai R.
  • 学会等名: 2nd DKFZ-NCC Workshop on Cancer Research
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2009-07-07
• [学会発表] スキルス胃がんの酸化ストレス抵抗性に関わる分子Ossaの機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堺隆一、田中正光
  • 学会等名: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 旭川
• [学会発表] Roles of phosphotyrosine-containing molecules in tumor progression. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai R.
  • 学会等名: Kyoto Prize 2008 Memorial Workshop
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2008-11-12
• [学会発表] がん細胞の足場非依存性増殖を制御するCDCP1の機能ドメインの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正、堺隆一
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] スキルス型癌の間質浸潤におけるリン酸化蛋白質の解析. (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中正光、鎌田礼子、佐々木一樹、堺隆一
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 乳癌細胞におけるエストロゲン受容体α/HDAC6複合体による新規nongenomic作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 東浩太郎、浦野友彦、林慎一、堺隆一、大内尉義、井上聡
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 肺腺癌における新規レセプターCDCP1の発現意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森井英一、池田純一郎、上北尚正、堺隆一、青笹克之
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] CDCP1によるがん細胞の運動能・浸潤能制御機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮澤悠里、上北尚正、堺隆一
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 肺癌細胞の足場非依存性と転移能を制御する新規蛋白質CDCP1の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堺隆一
  • 学会等名: 第17回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] ShcC protein controls differentiation of neuroblastoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai R., Ohira, M., Nakagawara, A., Miyake, I..
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research 2008
  • 発表場所: Chiba, Japan
• [学会発表] Analysis of domain function of CDCP1 in anoikis resistance of cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai R., Uekita T., Miyazawa Y.
  • 学会等名: Mechanisms & Models of Cancer Meeting
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA
• [学会発表] CDCP1 regulates metastatic potential of humancan cers through anoikis resistance (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakai R & Uekita T.
  • 学会等名: The 12th Korea-Japan Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2007-12-21
• [学会発表] CDCP1 regulates anoikis resistance in human lung adenocarcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Uekita T.
  • 学会等名: Mechanisms & Models of Cancer Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] シグナルドッキング分子と癌 (2006)
  • 著者名/発表者名: 堺隆一
  • 学会等名: 第15回広島大学・広島がんセミナー学術講演会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2006-02-23
• [学会発表] 神経細胞の分化増殖異常と癌 (2006)
  • 著者名/発表者名: 堺隆一
  • 学会等名: 第29回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Analysis of domain functions of ShcC protein in neuroblastoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakai, R., Miyake, I.
  • 学会等名: 12th conference of Advances in Neuroblastoma Research
  • 発表場所: Los Angeles, USA
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/07grow/07grow.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/07grow/07grow.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/07grow/07grow.html