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チロシンキナーゼ阻害剤の感受性を予測するサロゲートマーカーの確立

研究課題

研究課題/領域番号 17015021
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋大学

研究代表者

清井 仁  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90314004)

研究分担者 冨田 章裕  名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80378215)
研究期間 (年度) 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
2005年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
キーワード遺伝子 / シグナル伝達 / 薬剤反応性 / 白血病 / 分子標的療法
研究概要

本研究においでは、白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤の感受性を規定するサロゲートマーカーを同定し、かつ、臨床検体を用いて簡便・迅速に施行可能な検査系の確立を目的とした。
中でも、我々が新規に開発したFLT3阻害剤を中心に検討を進めた。活性型FLT3変異を有するヒト白血病細胞株および臨床検体において、恒常的にSTAT5分子はリン酸化しており、このリン酸化状態は、抗リン酸化STAT5単クローン抗体によりウエスタンブロットのみならずフローサイトメーター(FCM)によっても定量化活性化可能であった。これら細胞株、臨床検体をFLT3阻害剤で1時間処理後、STAT5のリン酸化レベルの変化をFCMで定量化したところ、その減少率は細胞増殖抑制阻害作用と相関し、阻害剤の感受性を簡便・迅速に予測しうる事を明らかにした。更に、BCR/ABL陽性白血病細胞株やKITの活性化を示す細胞株においても、ABL阻害剤、KIT阻害剤で同様の検討を行うことにより、本検査系が有用であることを確認し、チロシンキナーゼ阻害剤の感受性を予測する上でSTAT5のリン酸化状態の変化は有力なサロゲートマーカーであることを明らかにした。しかし、臨床検体を用いた解析の中で、阻害剤単剤ではSTAT5リン酸化レベルの低下が不充分で増殖抑制効果も部分的であっても、他の異なるキナーゼ阻害プロフィールを有する阻害剤を添加することにより充分な増殖抑制効果を示す症例が存在する事を見出した。この結果は、白血病の治癒を得る上で、併用療法の必要性を強く示唆するものである。
また、FLT3遺伝子変異の有無により白血病細胞におけるcKIT遺伝子や細胞の分化に関係するPU.1、C/EBPαの発現量を層別化してみると、多様な発現様式を示すと同時に一定度の傾向を示すことが明らかとなり、これらを組み合わせることにより、併用療法の選択における層別化の可能性を認識するに至り、更なる検討を加えている。

報告書

(1件)
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (7件)

  • [雑誌論文] Genomewide array-based comparative genomic hybridization analysis of acute promyelocytic leukemia.2006

    • 著者名/発表者名
      Sivasundaram Karnan
    • 雑誌名

      Genes Chromosomes Cancer 46

      ページ: 187-197

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Tatsuya Suzuki
    • 雑誌名

      Blood 106

      ページ: 2854-2861

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Clinical significance of FLT3 in leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Kiyoi
    • 雑誌名

      Int J Hematol 82

      ページ: 85-92

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] BMI-1 Is Highly Expressed in MO-Subtype Acute Myeloid Leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Masashi Sawa
    • 雑誌名

      Int J Hematol 82

      ページ: 42-47

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia : a meta-analysis.2005

    • 著者名/発表者名
      Masamitsu Yanada
    • 雑誌名

      Leukemia 19

      ページ: 1345-1349

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression and methylation status of the FHIT gene in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome.2005

    • 著者名/発表者名
      Masanori Iwai
    • 雑誌名

      Leukemia 19

      ページ: 1367-1375

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Long-term outcomes for unselected patients with acute myeloid leukemia categorized according to the World Health Organization classification : a single-center experience.2005

    • 著者名/発表者名
      Masamitsu Yanada
    • 雑誌名

      Eur J Haematol 74

      ページ: 418-423

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2018-03-28  

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