ヒト集団の長期追跡に基づく発がんと免疫の分子疫学研究

• 研究課題/領域番号: 17015053
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)放射線影響研究所
• 研究代表者: 中地 敬 (財)放射線影響研究所, 放射線生物学/分子疫学部, 部長(研究員) (00142117)
• 研究分担者: 楠 洋一郎 (財)放射線影響研究所, 放射線生物学/分子疫学部, 副部長(研究員) (60333548) ; 林 奉権 (財)放射線影響研究所, 放射線生物学/分子疫学部, 室長(研究員) (70333549)
• 研究期間 (年度): 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円); 2005年度: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
• キーワード: 免疫 / ハプロタイプ解析 / NKG2D / 炎症 / 原爆放射線 / IL-10 / GPA

研究概要

埼玉コーホート研究と原爆被爆者免疫コーホート研究を統合して、免疫、炎症、放射線被曝、発がんの関係を明らかにするのが本研究の目標である。埼玉コーホート研究により、末梢血リンパ球のNK活性の主たる遺伝的要因が活性型受容体NKG2D遺伝子領域のハプロタイプであることを見出し、コーホート内症例対照研究によりNKG2Dハプロタイプの発がんリスクを評価した。NK活性が低いハプロタイプを持つ人は一般集団の32%を占め、かつ発がんリスクも約2倍高いことになり、発がん全体への大きな寄与危険を示した。さらに、環境因子がNK活性に与える影響の程度は個人個人のNKG2Dハプロタイプによって異なることが示唆された。免疫学的がん予防はがん以外の免疫・炎症関連疾患の予防とも重複した効果を期待でき、今後の重要な研究課題と考える。現在、原爆被爆者免疫コーホートにおいてNKG2Dハプロタイプの発がんリスクと放射線被曝の関係を検討すべく準備している。原爆被爆者免疫研究では、放射線被曝と炎症性免疫の関係を示した。すなわち、一連の炎症指標で示される亜臨床的炎症状態は加齢によって亢進するが、被爆者では被曝線量に応じて炎症状態がさらに亢進する。1Gyの放射線被曝は、9年の加齢による炎症状態の亢進に相当する影響を与える。また、ゲノム解析により、炎症の指標の一つであり免疫抑制作用を持つIL-10遺伝子領域に同定したハプロタイプが、放射線被曝とともに原爆被爆者の胃がん発生に強く関連していることを見出した。このハプロタイプは血漿IL-10濃度と強く関連した。さらに、原爆被爆者免疫コーホートの10年の追跡調査により、変異性の指標である赤血球GPA変異率の被曝線量による増加の割合ががん罹患群では非罹患群に比べ顕著に大きいことを見出した。NK活性の場合と同様の表現型・遺伝子型関連解析より、放射線感受性の遺伝要因を探索中である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of the NKG2D haplotypes associated with natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer immunosurveillance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T., Imai, K., Morishita, Y., Hayashi, I., Kusunoki, Y., Nakachi, K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 66 ページ: 563-570
• [雑誌論文] Suberoylanilide hydroxamic acid enhances gap junctional intercellular communication via acetylation of histone containing connexin 43 gene locus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, T., Hayashi, T., Tokunou, M., Nakachi, K., Trosko, J.E., Chang, C-C., Yorioka, N.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 9771-9778
• [雑誌論文] Individual variation of somatic gene mutabiity in relation to cancer susceptibility : Prospective study on erythrocyte glycophorin A gene mutations of atomic bomb survivors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kyoizumi, S., Kusunoki, Y., Hayashi, T., Hakoda, M., Cologne, J.B., Nakachi, K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 5462-5469
• [雑誌論文] Cytogenetic differences in breast cancer samples between German and Japanese patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Packeisen, J., Nakachi, K., Boecker, W., Brandt, B., Buerger, H
  • 雑誌名: J.Clin.Pathol. 58 ページ: 1101-1103
• [雑誌論文] Clinicopathological significant and prognostic influence of cadherin-17 expression in gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito, R., Oue, N., Yoshida K., Kunimitsu, K., Nakayama, H., Nakachi, K., Yasui, W
  • 雑誌名: Virchows Archiv. 447 ページ: 717-722
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the extracellular domain of TRAIL receptor DR4 at nucleotide 626 in gastric cancer patients in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, K., Matsumura S., Sanada, V., Nakachi, K., Imai, K., Eguchi, H., Matsusaki, K., Oue, N., Nakayama.H., Yasui, W
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 14 ページ: 465-470
• [雑誌論文] Stabitity of frozen serum levels of insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-II, insulin-like growth factor binding protein-3 transforming growth factor beta, soluble Fas, and superoxide dismutase activity for the JACC study. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito, Y., Nakachi, K., Imai, K., Hashimoto, S., Watanabe, Y., Inaba, Y., Tamakoshi, A., Yoshimura, T.: JACC Study Group
  • 雑誌名: J.Epidemiol. 15(Suppl.1)
• [雑誌論文] Smoking and elevated blood pressure are the most important risk factors for subarachnoid hemorrhage in the Asia-Pacific region : An overview of 26 cohorts involving 306,620 participants. (2005)
  • 著者名/発表者名: Members of Asia Pacific Cohort Studies Collaboration, Nakachi, K.
  • 雑誌名: Stroke 36 ページ: 1360-1365
• [雑誌論文] A comparison of the associations between risk factors an cardiovascular disease in Asia and Australasia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Members of Asia Pacific Cohort Studies Collaboration, Nakachi, K
  • 雑誌名: J.Cardiovascular Prev.Rehab. 12 ページ: 484-491
• [雑誌論文] A comparison of lipid variables as predictors of cardiovascular disease in the Asia-Pacific region. (2005)
  • 著者名/発表者名: Members of Asia Pacific Cohort Studies Collaboration, Nakachi, K.
  • 雑誌名: Annals of Epidemiology 15 ページ: 405-413
• [雑誌論文] Does sex matter in the associations between classic risk factors and fatal coronary hear disease in populations from the Asia-Pacific region? (2005)
  • 著者名/発表者名: Members of Asia Pacific Cohort Studies Collaboration, Nakachi, K
  • 雑誌名: J.Women's Health (Larchmt) 14 ページ: 820-828
• [雑誌論文] Joint effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular disease in the Asia-Pacific region. (2005)
  • 著者名/発表者名: Members of Asia Pacific Cohort Studies Collaboration, Nakachi. K
  • 雑誌名: Circulation 112 ページ: 3384-3390
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the 5' untranslated region of the EGF gene is associated with occurrence and malignant progression of gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hamai, Y., Matsumura, S., Matsusaki, K., Kitadai, Y., Yoshida, K., Yamaguchi, Y., Imai, K., Nakachi, K., Toge, T., Yasui, W.
  • 雑誌名: Pathobiology 72 ページ: 133-138
• [雑誌論文] Detection of plasma hnRNP B1 mRNA, a new cancer biomarker, in lung cancer patients by quantitative real-time Polymerase Chain Reaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sueoka, E., sueoka, N., Iwanaga, K., Sato, A., Suga, K., Hayashi, S-I., Nagasawa, K., Nakachi, K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 48 ページ: 77-83
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphisms in the EXO1 gene and risk of colorectal cancer in a Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Hanafusa, H., Ouchida, M., Yano, M., Suzuki, H., Murakaimi, M., Aoe, M., Shimizu, N., Nakachi, K., Shimizu, K.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 411-416
• [雑誌論文] Relationship between CDX2 gene methylation and dietary factors in gastric cancer patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuasa, Y., Nagasaki, H., Akiyama, Y., Sakai, H., Nakajima, T., Ohkura, Y., Takizawa, T., Koike, M., Tani, M., Iwai, T., Sugihara, K., Imai, K.m Nakachi, K.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 193-200
• [雑誌論文] Long-term effects of radiation dose on inflammatory markers in atomic bomb survivors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T., Morishita, Y., Kubo, Y., Kusunoki, Y., Hayashi, I., Kasagi, F., Hakoda, M., Kyoizumi, S., Nakachi.K
  • 雑誌名: Am.J.Med. 118 ページ: 83-86
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the MMP-9 promoter affects tumor progression and invasive phenotype of gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, S., Oue, N., Nakayama, H., Kitadai, Y., Yoshida, K., Yamaguchi, Y., Imai, K., Nakachi, K., Chayama, K., Yasui, W.
  • 雑誌名: J.Cancer Res.Clin.Oncol. 131 ページ: 19-25
• [雑誌論文] Improved RT-PCR amplification for molecular analyses with long-term preserved formalin-fixed, paraffin-embedded tissue specimens.
  • 著者名/発表者名: Hamatani, K., Eguchi, H., Takahashi, K., Koyama, K., Mukai, M., Ito, R., Taga, M., Yasui, W., Nakachi.K.
  • 雑誌名: J.Histochem.Cytochem. in press
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphism at codon 133 of the RASSF1 gene is preferentially associated with human lung adenocarcinoma risk.
  • 著者名/発表者名: Kanzaki, H., Hanafusa, H., Yamamoto, H., Yasuda, Y., Imai, K., Yano, M., Aoe, M., Shumizu, N., Nakachi, K., Ouchida, M., Shimizu, K.
  • 雑誌名: Cancer Lett. in press