細胞増殖シグナルを標的とした阻害分子の探索と応用

• 研究課題/領域番号: 17016056
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 河野 通明 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00027335)
• 研究分担者: 尾崎 恵一 長崎大学, 大学院・医歯薬学研究科, 准教授 (50252466) ; 谷村 進 長崎大学, 大学院・医歯薬学研究科, 助教 (90343342)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 45,000千円 (直接経費: 45,000千円); 2009年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円); 2008年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円); 2007年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円); 2006年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円); 2005年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
• キーワード: 細胞がん化 / がん化学療法 / ERK-MAPキナーゼ経路 / MEK阻害剤 / 微小管重合阻害剤 / HDAC 阻害剤 / 併用療法 / HDAC阻害剤 / 動物個体系 / ERK-MAPキナーゼ路 / 活性酸素種 / ERK-MAPキナーゼ系 / PI3キナーゼ / Akt系 / チューブリン重合阻害剤 / Xenograft

研究概要

ERK-MAPキナーゼ経路が恒常的に活性化されたがん細胞において,MEK阻害剤でそれを遮断しても有意な細胞死誘導には至らない。一方,MEK阻害剤と併用することで,微小管重合阻害剤,及びHDAC阻害剤の細胞死誘導効果が,極めて顕著に増強されることを見出した。すなわち,単独では顕著な抗腫瘍効果を示さない微小管重合阻害剤/HDAC阻害剤が,MEK阻害剤と併用することで,極めて顕著な増殖抑制、さらに腫瘍萎縮効果を示すことを,動物個体レベルで確認した。これより,上記薬剤の組み合わせ併用が,有効ながん化学療法に繋がる可能性を提示するに至った。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of the extracellular signal-regulated kinase pathway enhances the therapeutic efficacy of microtubuledestabilizing agents in human tumor xenograft models. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Tanimura, S., Uchiyama, A., Sakamoto, T., Kawabata, T., Ozaki, K., Kohno, M.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 16 ページ: 1170-1178
• [雑誌論文] Blockade of the ERK or PI3K-Akt signaling pathway enhances the cytotoxicity of histone deacetylase inhibitors in tumor cells resistant to gefitinib or imatinib. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K., Kosugi, M., Baba, N., Fujio, K., Sakamoto, T., Kimura, S., Tanimura, S., Kohno, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 391 ページ: 1610-1615
  • NAID: 120006983583
• [雑誌論文] unprecedented NES non-antagonistic inhibitor for nuclear export of MEK. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura, S., Hattori, Y., Kaneko, M., Shimizu, N., Tanimura, S., Kohno, M., Murakami, N. Peumusolide A
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 51 ページ: 1678-1681
• [雑誌論文] Blockade of the ERK or PI3K-Akt signaling pathway enhances the cytotoxicity of histone deacetylase inhibitors in tumor cells resistant to gefitinib or imatinib. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 391 ページ: 1610-1615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the extracellular signal-regulated kinase pathway enhances the therapeutic efficacy of microtubule-destabilizing agents in human tumor xenograft models. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 16 ページ: 1170-1178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peumusolide A, unprecedented NES non-antagonistic inhibitor for nuclear export of MEK. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura, S.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 51 ページ: 1678-1681
  • 査読あり
• [雑誌論文] GEF-H1 mediates tumor necrosis factor-α-induced Rho activation and myosin phosphorylation: Role in the regulation of tubular paracellular permeability. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakiashvili, E., Speight, P., Waheed, F., Seth, R., Lodyga, M., Tanimura, S., Kohno, M., Rotstein, O.D., Kapus, A., Szaszi, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 11454-11466
• [雑誌論文] Blockade of constitutively activated ERK signaling enhances cytotoxicity of microtubule-destabilizing agents in tumor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S., Uchiyama, A., Watanabe, K., Yasunaga, M., Inada, Y., Kawabata, T., Iwashita, K., Noda, S., Ozaki, K., Kohno, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 378 ページ: 650-655
  • NAID: 120006983970
• [雑誌論文] GEF-H1 mediates tumor necrosis factor-α-induced Rho activation and myosin phosphorylation : Role in the regulation of tubular paracellular permeability. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakiashvili, E.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 11454-11466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of constitutively activated ERK signaling enhances cytotoxicity of microtubule-destabilizing agents in tumor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 378巻 ページ: 650-655
  • NAID: 120006983970
  • 査読あり
• [雑誌論文] GEF-H1 mediates tumor necrosis factor-α-induced Rho activation and myosin phosphorylation : Role in the regulation of tubular paracellular permeability (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakiashvili, E.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 284巻(印刷中)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ERK1/2 phosphorylate GEF-H1 to enhance its guanine nucleotide exchange activity toward RhoA. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro, S., Tanimura, S., Mure, S., Kashimoto, Y., Watanabe, K, Kohno, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 368 ページ: 162-167
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors enhance the chemosensitivity of tumor cells with cross-resistance to a wide range of DNA-damaging drugs. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K., Kishikawa, F., Tanaka, M., Sakamoto, T., Tanimura, S, Kohno, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 376-384
  • NAID: 10024002722
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors enhance the chemosensitivity of tumor cells with cross-resistance to a wide range of DNA-damaging drugs (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99巻 ページ: 376-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] ERK1/2 phosphorylate GEF-H1 to enhance its guanine nucleotide exchange activity toward RhoA (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 368巻 ページ: 162-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors enhance the chemosensitivity of tumor cells with cross-resistance to a wide range of DNA-damaging drugs. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 376-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticancer drugs up-regulate HspBP1 and thereby antagonize the prosurvival function of Hsp70 in tumor cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S., Hirano, A., Hashizume, J., Yasunaga, M., Kawabata, T., Ozaki, K, Kohno, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 35430-35439
• [雑誌論文] Blockade of the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt signaling pathway enhances induction of apoptosis by microtubuledestabilizing agents in tumor cells in which the pathway is constitutively activated. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y., Hosokawa, Y., Watanabe, K., Tanimura, S., Ozaki, K, Kohno, M.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 6 ページ: 1133-1142
• [雑誌論文] Enantioselective total synthesis of (+)- Ottelione A, (-)-Ottelione B, (+)-3-epi- Otterlione A and preliminary evaluation of antitumor activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Araki, H., Inoue, M., Suzuki, T., Yamori, T., Kohno, M., Watanabe, K., Abe, H., Katoh, T.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 13 ページ: 9866-9881
• [雑誌論文] Requirement of ERK MAP kinase in mouse preimplantation development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, M., Yamamoto, T., Kohno, M., Takeichi, M., Nishida, E.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 2751-2759
• [雑誌論文] Requirement of ERK MAP kinase in mouse preimplantation development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, M.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 2751-2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enantioselective total synthesis of (+)-Ottelione A, (-)-Ottelione B, (+)-3-epi-Otterlione A and preliminary evaluation of antitumor activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Araki, H.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 13 ページ: 9866-9881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticancer drugs up-regulate HspBP1 and thereby antagonize the prosurvival function of Hsp70 in tumor cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 35430-35439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt signaling pathway enhances induction of apoptosis by microtubule-destabilizing agents in tumor cells in which the pathway is constitutively activated. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 6巻(印刷中)
• [雑誌論文] Targeting the ERK signaling pathway in Cancer Therapy. Ann. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kohno, M., Pouyssegur, J.
  • 雑誌名: Medicine 38 ページ: 200-211
• [雑誌論文] Blockade of the ERK pathway markedly sensitizes tumor cells to HDAC inhibitor-induced cell death. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K., Minoda, A., Kishikawa, F, Kohno, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 339 ページ: 1171-1177
• [雑誌論文] Blockade of the ERK pathway markedly sensitizes tumor cells to HDAC inhibitor-induced cell death. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 339巻 ページ: 1171-1177
• [雑誌論文] Inhibition of the PI3 kinase/Akt pathway enhances doxorubicin-induced apoptotic cell death in tumor cells in a p53-dependent manner. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 340巻 ページ: 560-566
• [雑誌論文] ERK inhibition slows disease progression in mice with polycystic kidney disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Omori, S.
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Nephrol. 17巻 ページ: 1604-1614
• [雑誌論文] Targeting the ERK signaling pathway in Cancer Therapy (2006)
  • 著者名/発表者名: Kohno, M.
  • 雑誌名: Ann. Medicine 38巻 ページ: 200-211
• [雑誌論文] Blockade of the ERK pathway markedly sensitizes tumor cells to HDAC inhibitor-induced cell death. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 339巻 ページ: 1171-1177
• [雑誌論文] Inhibition of the PI3 kinase/Akt pathway enhances doxorubicin-induced apoptotic cell death in tumor cells in a p53-dependent manner. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 340巻 ページ: 560-566
• [雑誌論文] ERK inhibition slows disease progression in mice with polycystic kidney disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Omori, S.
  • 雑誌名: J.Am.Soc.Nephrol. 17巻(印刷中)
• [雑誌論文] Suppression of tumor cell invasiveness by hydrolysable tannins (plant polyphenols) via the inhibition of matrix metalloproteinase-2/ -9 activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S., Kadomoto, R., Tanaka, T., Zhang, Y., Kouno, I, Kohno, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 330 ページ: 1306-1313
• [雑誌論文] Efficient Suppression of Fibroblast Growth Factor-2-induced ERK Activation by the Cooperative Interaction among Mammalian Sprouty Isoforms. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K., Miyazaki, S., Tanimura, S, Kohno, M.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 118 ページ: 5861-5871
• [雑誌論文] Suppression of tumor cell invasiveness by hydrolysable tannins (plant polyphenols) via the inhibition of matrix metalloproteinase-2/-9 activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 330巻 ページ: 1306-1313
• [雑誌論文] Constitutive activation of the 41- and 43-kDa mitogen-activated protein (MAP) kinases in the progression of prostate cancer to an androgen-independent state. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oka, H.
  • 雑誌名: Int.J.Urol. 12巻 ページ: 899-905
• [雑誌論文] Efficient suppression of Fibroblast Growth Factor-2-induced ERK activation by the cooperative interaction among mammalian Sprouty isoforms. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 118巻 ページ: 5861-5871
• [学会発表] SH3P2はMyosin 1Eの機能制御を介して細胞運動を阻害する (2009)
  • 著者名/発表者名: 谷村進
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] PI3キナーゼ/Akt経路遮断はセラミド蓄積を増大させることでドキソルビシンの細胞障害作用を増強する (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾崎恵一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] ERK-MAPキナーゼ経路の遮断はがん細胞のスピンドルチェックポイントの感受性を増大させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 内山綾
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 低酸素環境下における癌細胞の抗癌剤耐性獲得の分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 尾崎恵一
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Blockade of the ERK pathway enhances the antitumor activity of microtubule-destabilizing agents in vitro and in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Tanimura, S., Yasunaga, M. Uchiyama, A, Kohno, M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2008
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] ERK-MAPキナーゼ経路の選択的遮断を基盤としたがん化学療法の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 河野通明
  • 学会等名: 第66回日本がん学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Blockade of the PI3-kinase-Akt signaling pathway enhances induction of apoptosis by microtubule- destabilizing agents in tumor cells in which the pathway is constitutively activated. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Fujiwara, Y., Tanimura, S., Ozaki, K, Kohno, M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2007
  • 発表場所: Los Angeles
• [学会発表] Targeting the ERK signaling pathway in cancer therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: 河野通明、谷村進、尾崎惠一、渡邊一石
  • 学会等名: 第65回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 細胞内シグナル伝達経路の選択的遮断を基盤としたがん治療戦略 (2008)
  • 著者名/発表者名: 尾崎恵一、谷村進、河野通明
  • 出版者: ファルマシア
• [図書] シグナル伝達- 1. MAPキナーゼ経路, がんの分子標的治療(鶴雄隆編) (2008)
  • 著者名/発表者名: 河野通明
  • 出版者: 南山堂
• [図書] がんの分子標的治療(鶴尾隆編集) (2008)
  • 著者名/発表者名: 河野通明(分担執筆)
  • 出版者: 南山堂
• [図書] シグナル伝達系, 新臨床腫瘍学(日本臨床腫瘍学会編) (2006)
  • 著者名/発表者名: 河野通明
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 新臨床腫瘍学-がん薬物療法専門医のために-(分担執筆) (2006)
  • 著者名/発表者名: 日本臨床腫瘍学会(編集)
  • 総ページ数: 809
  • 出版者: 南江堂