化学療法と抗体療法における細胞死の耐性機序の解析

• 研究課題/領域番号: 17016077
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 畠 清彦 財団法人癌研究会, 癌化学療法センター臨床部, 部長 (80192699)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 46,200千円 (直接経費: 46,200千円); 2009年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円); 2008年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円); 2007年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円); 2006年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円); 2005年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
• キーワード: 化学療法 / 抗体療法 / 耐性 / 細胞死 / 癌 / シグナル伝達 / 薬剤反応性 / 共焦点顕微鏡 / 抗癌剤

研究概要

抗体療法や新規分子標的薬剤におけるがん細胞の耐性機構の基礎的研究を行い、耐性克服を可能とする薬剤の併用を明らかにし臨床例での耐性克服を可能とする。多くのがん腫、医薬に共通した耐性機序を研究した。耐性細胞株を樹立、臨床例から直接細胞株を樹立し、リンパ腫ではCD20遺伝子の変異、骨髄腫でもbortezomib耐性株を樹立した。白血病のimatinib耐性では新たにautophagy系を阻害することで克服できる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Dlk-1, a cell surface antigen on fetal hepatic stem/progenitor cells, is expressed in hepatocellular, colon, pancreas and breast carcinomas at a high frequency (2010)
  • 著者名/発表者名: Yanai H, Nakamura K, Hijioka S, Kamei A, Ikari T, Ishikawa Y, Shinozaki E, Mizunuma N, Hatake K, Miyajima A.
  • 雑誌名: J Biochem. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating tumor cells as a surrogate marker for determining Responseto chemotherapy in patients with advanced gastric cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka S, Chin K, Ogura M, Suenaga M, Shinozaki E, Mishima Y, Terui Y, Mizunuma N, Hatake K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 exhibits anti-myeloma activity through JNK and p38 MAP kinase pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kuroda J, Ashihara E, Oomizu S, Terui Y, Taniyama A, Adachi S,Takagi T, Yamamoto M, Sasaki N, Horiike S, Hatake K, Yamauchi A, Hirashima M, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Leukemia. 24 ページ: 843-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin-independent prognosis of patients with diffuse large B-cell lymphoma receiving rituximab plus CHOP therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Ennishi D, Asai H, Maeda Y, Shinagawa K, Ikeda K, Yokoyama M, Terui Y, Takeuchi K, Yoshino T, Matsuo K, Hatake K, Tanimoto M.
  • 雑誌名: Ann Oncol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional in vivo optical imaging of tumor angiogenesis, growth, and metastasis prevented by administration of anti-human VEGF antibody in xenograft model of human fibrosarcoma HT1080 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanyu A, Kojima K, Hatake K, Nomura K, Murayama H, Ishikawa Y, Miyata S, Ushijima M, Matsuura M, Ogata E, Miyazawa K, Imamura T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 2085-92
  • NAID: 10027196865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of venous thromboembolism in colorectal cancer patients treated with bevacizumab (2009)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Mizunuma N, Kobayashi K, Shinozaki E, Matsusaka S, Chin K, Kuboki Y, Ichimura T, Ozaka M, Ogura M, Fujiwara Y, Matsueda K, Konishi F, Hatake K.
  • 雑誌名: Med Oncol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial sideroblastic anemia associated with cardiac atrial septal defect. A (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Nakamoto S, Akifuji Y, Tanaka T, Komatsu N, Hatake K, Ozawa K.
  • 雑誌名: Am J Hematol. 84 ページ: 451-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] An imaging-based rapid evaluation method for complement-dependent cytotoxicity discriminated clinical response to rituximab-containing chemotherapy (2009)
  • 著者名/発表者名: ishima Y, Sugimura N, Matsumoto-Mishima Y, Terui Y, Takeuchi K, Asai S, Ennishi D, Asai H, Yokoyama M, Kojima K, Hatake K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 15 ページ: 3624-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CD20 C-terminal deletion mutations associated with loss of CD20 expression in non-Hodgkin's lymphoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Terui Y, Mishima Y, Sugimura N, Kojima K, Sakurai T, Mishima Y, Kuniyoshi R, Taniyama A, Yokoyama M, Sakajiri S, Takeuchi K, Watanabe C, Takahashi S, Ito Y, Hatake K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 15 ページ: 2523-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breast Possible use of combination chemotherapy with mitomycin C and methotrexate for metastatic breast cancer pretreated with anthracycline and taxanes (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanabe M, Ito Y, Tokudome N, Sugihara T, Miura H, Takahashi S, Seto Y, Iwase T, Hatake K
  • 雑誌名: Cancer. 16 ページ: 301-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy for small-bowel Adenocarcinoma at a single institution (2009)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Mizunuma N, Chin K, Matsusaka S, Shinozaki E, Oya M, Ueno M, Yamaguchi T, Muto T, Konishi F, Hatake K.
  • 雑誌名: Surg Today. 39 ページ: 27-31
  • NAID: 10025130745
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Imaging -Based Rapid Evaluation Method for Complement-Dependent Cytotoxicity Discriminated Clinical Response to Rituximab-Containing Chemotherapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CD20 C-Terminal Deletion Mutations Associated with Loss of CD20 Expression in Non-Hodgkin's Lymphoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Terui Y, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 15(7) ページ: 2523-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible use of combination chemotherapy with mitomycin C and methotrexate for metastatic breast cancer pretreated with anthracycline and taxanes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanabe M, et al.
  • 雑誌名: Breast Cancer. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of S-1 in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer:cross-resistance to capecitabine. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito Y,et al.
  • 雑誌名: Breast Cancer 16(2) ページ: 126-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy for small-bowel Adenocarcinoma at a single in stitution. Surg Today. 2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, et al
  • 雑誌名: Surg Today. 6(8) ページ: 27-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble interleukin-2 receptor retains prognostic value in patients with diffuse large B-cell lymphoma receiving rituximab plus CHOP(RCHOP)therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ennishi D, et al.
  • 雑誌名: An Oncol 20(3) ページ: 526-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors for efficacy of capecitabine in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Osako T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 63(5) ページ: 865-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of allergic reactions to oxaliplatin in colorectal cancer patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, et al.
  • 雑誌名: J Support Oncol. 6(8) ページ: 373-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modified irinotecan plus bolus 5-fluorouracil/L-leucovorin for metastatic colorectal cancer at a single institution in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 43(11) ページ: 842-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does rituximab really induce hepatitis C virus reactivation? (2008)
  • 著者名/発表者名: Ennishi D, et al.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 26(28)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy and autophagic cell death are next targets for eilmination of the resistance to tyrosine kinase inhibitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y et al,
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99(11) ページ: 2200-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trastuzumab and vinorlbine as first-line therapy for HER2-overxpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II and pharmacokinetic study in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tokudome N, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Drugs. 19(7) ページ: 753-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD5 expression is potentially predictive of poor outcome among biomarkers in patients with diffuse large B-cell lymphoma receiving rituximab plus CHOP therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ennishi D,et al.
  • 雑誌名: Ann Oncol. 19(11) ページ: 1921-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irinotecan plus cisplatin for therapy of small-cell carcinoma of the esophagus: report of 12 cases from single institution experience. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chin K, et al.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 38(6) ページ: 426-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of macrophage colony-stimulating factor is increa sed in prostate cancer patients with bone metastasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ide H, et al.
  • 雑誌名: Hum Cell. 21(1) ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of macrophage colony-stimulating factor is increased in prostate cancer patients with bone metastasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ide H, et. al.
  • 雑誌名: Hum Cell. 21 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of trastuzumab plus capecitabine in heavily pretreated patients with HER2-positive metastatic breast cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Osako T, et. al.
  • 雑誌名: Am J Hematol. 83 ページ: 59-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab plus CHOP as an initial chemotherapy for patients with diss eminated MALT lymphoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ennishi D et. al
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 48 ページ: 2241-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retroviral integration site analysis and the fate of transduced clones in an MDR1 gene therapy protocol targeting metastatic breast cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi J, et. al.
  • 雑誌名: Hum Gene Ther. 18 ページ: 895-906
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pilot study of MDR1 gene transfer into hematopoietic stem cells and chemoprotection in metastatic breast cancer patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, et. al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1609-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of oxaliplatin in Japanese patients with metastatic colorectal cancer refractory to fluoropyrimidines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Boku N, et. al.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 37 ページ: 440-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived CXCR4+cells mobilized by macrophage colony-stimulating factor participate in the reduction of infarct area and improve ment of cardiac remodeling after myocardial infarction in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H, et. al.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 171 ページ: 755-766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermittent capecitabine monotherapy with lower dose intensity in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Osako T, et. al.
  • 雑誌名: Tumori. 93 ページ: 129-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does lapatinib, a small-molecule tyrosine kinase inhibitor, constitute a breakthrough in the treatment of breast cancer? (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, et. al.
  • 雑誌名: Breast Cancer 14 ページ: 156-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Next generation molecular targeted agents for breast cancer: focus on EGFR and VEGFR pathways. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatake K, et. al.
  • 雑誌名: Breast Cancer 14 ページ: 132-49
  • NAID: 10019480566
  • 査読あり
• [雑誌論文] MEK-ERK is involved in SUMO-1 foci formation on apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Utsubo-Kuniyoshi R, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98・4 ページ: 569-576
• [雑誌論文] Continuous treatment of bestatin induces anti-angiogenic property in endothelial cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98・3 ページ: 364-372
• [雑誌論文] INNO-406, a novel BCR-ABL/Lyn dual tyrosine kinase inhibitor, suppresses the growth of Ph+ leukemia cells in the central nervous system and cyclosporine A augments its in vivo activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, et al.
  • 雑誌名: Blood. 109・1 ページ: 306-314
• [雑誌論文] Differential Regulation of Eotaxin-1/CCL11 and Eotaxin-3/CCL26 Production by the TNF-alpha and IL-4 Stimulated Human Lung Fibroblast. (2006)
  • 著者名/発表者名: Rokudai A, et al.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 29・6 ページ: 1102-1109
• [雑誌論文] Blockade of bulky lymphoma-associated CD55 expression by RNA interference overcomes resistance to complement-dependent cytotoxicity with rituximab. (2006)
  • 著者名/発表者名: Terui Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97・1 ページ: 72-79
• [雑誌論文] Blockade of bulky lymphoma-associated CD55 expression by RNA interference overcomes resistance to CDC with rituximab. (2006)
  • 著者名/発表者名: Terui Y, Sakurai T, Mishima Y, Mishima Y, Sugimura N, Sasaoka C, Kojima K, Yokoyama M, Mizunuma N, Takahashi S, Ito Y, Hatake K
  • 雑誌名: Cancer Science 97(1) ページ: 72-79
• [雑誌論文] Differential Regulation of Eotaxin-1/CCL11 and Eotaxin-3/CCL26 Production by the TNF-a and IL-4 stimulated Human Lung Fibroblast. (2006)
  • 著者名/発表者名: Rokudai A, Terui Y, Kuniyoshi R, Mishima Y, Mishima Y, Aizu-Yokota Y, Sonoda Y, Kasahara T, Hatake K
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 29(In press)
• [雑誌論文] Gene therapy for breast cancer. -- Review of clinical gene therapy trials for breast cancer and MDR1 gene therapy trial in Cancer Institute Hospital. (2006)
  • 著者名/発表者名: S Takahashi, Y Ito, K Hatake, Y Sugimoto
  • 雑誌名: Breast Cancer 13(1) ページ: 8-15
  • NAID: 10017238537
• [雑誌論文] Element array by scanning X-ray fluorescence microscopy after cis-diamminedichloro-platinum (II) treatment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimura M, Saito A, Matsuyama S, Sakuma T, Terui Y, Ueno K, Yumoto H, Yamauchi K, Yamamura K, Mimura H, Sano Y, Yabashi M, Tamasaku K, Nishio K, Nishino Y, Endo K, Hatake K, Mori Y, Ishizaka Y, Ishikawa T:
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 4998-5002
• [雑誌論文] Increased incidence of interstitial pneumonia by CHOP combined with rituximab
  • 著者名/発表者名: Ennishi D et. al
  • 雑誌名: Int J Hematol. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Bevacizumab(Bev)/FOLFOX4併用療法の進行・再発結腸直腸癌に対する安全性と有効性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 末永光邦 他
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] FOLFOX4+Bevacizumab(BV)の進行・再発結腸・直腸癌を対象とした安全性確認試験〜追跡調査 (2009)
  • 著者名/発表者名: 仁科智裕 他
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] リツキシマブ既治療再発・難治B・NHLに対するInotuzumab Ozogamic in(CMC・544)の国内第I相試験 (2009)
  • 著者名/発表者名: 畠清彦 他
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] EGFR標的療法の効果予測のための生細胞イメージング (2009)
  • 著者名/発表者名: 三嶋雄二・照井康仁・松阪諭・國吉良子・三嶋裕子・高木浩一・畠清彦
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] リンパ系腫瘍におけるInsulin-like Growth Factor・1受容体の発現とその意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 照井康仁 他
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Establishment of an assay system for ADCC activity and search fbr factors that affect ADCC activity (2008)
  • 著者名/発表者名: 三嶋雄二 他
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Prediction of clinical response of rituximab containing chemotherapy using newly established live・cell-imaging procedure for estimating CDC susceptibility (2008)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y et.al
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR Molecular Target and Cancer therapeutics
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2008-10-21
• [学会発表] 治療前CDC感受性評価法の確立とrituximan治療効果予測における有用性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三嶋雄二 他
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] CML、PH+陽性T-ALL細胞株におけるautophagyの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三嶋裕子 他
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] ADCCアッセイシステムの確立とADCC抵抗性因子の探索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三嶋雄二 他
  • 学会等名: がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-27
• [学会発表] 膜蛋白質Diklの血液悪性腫瘍における高発現と正常造血における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂尻さくら 他
  • 学会等名: がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-27
• [学会発表] 進行大腸癌に対する化学療法-特にbevacizumabのバイオマーカー (2008)
  • 著者名/発表者名: 松阪諭 他
  • 学会等名: がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-27
• [産業財産権] 抗体医薬感受性検査方法 (2007)
  • 発明者名: 杉村夏彦, 三嶋雄二, 畠清彦
  • 権利者名: 財団法人癌研究会オリンパス株式会社
  • 出願年月日: 2007-09-26
  • 外国
• [産業財産権] Fc受容体遺伝子導入NK細胞株、その作製方法、及びこれを用いた抗体依存性細胞障害のアッセイ方法 (2007)
  • 発明者名: 杉村夏彦, 三嶋雄二, 畠清彦
  • 権利者名: 財団法人癌研究会オリンパス株式会社
  • 産業財産権番号: 2007-254099
  • 出願年月日: 2007-09-28
• [産業財産権] 抗体医薬感受性検査方法 (2006)
  • 発明者名: 杉村夏彦、三嶋雄二、照井康仁、畠清彦
  • 権利者名: (財)癌研究会/オリンパス株式会社
  • 出願年月日: 2006-09-26
• [産業財産権] 抗体医薬感受性検査方法 (2006)
  • 発明者名: 杉村夏彦, 三嶋雄二, 照井康仁, 畠清彦
  • 権利者名: (財)癌研究会, オリンパス株式会社
  • 出願年月日: 2006-09-26