ゲノム解析を基盤とした神経疾患の病因・病態機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17019006
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辻 省次 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (20303167) ; 村山 繁雄 東京都高齢者研究福祉振興財団, 東京都老人総合研究所臨床科学研究グループ, 参事研究員 (50183653) ; 後藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10211252) ; 高橋 祐二 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00372392) ; 百瀬 義雄 (百瀬 義男) 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30359624)
• 連携研究者: 後藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10211252) ; 高橋 祐二 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00372392)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 781,600千円 (直接経費: 781,600千円); 2009年度: 156,400千円 (直接経費: 156,400千円); 2008年度: 156,200千円 (直接経費: 156,200千円); 2007年度: 161,700千円 (直接経費: 161,700千円); 2006年度: 163,400千円 (直接経費: 163,400千円); 2005年度: 143,900千円 (直接経費: 143,900千円)
• キーワード: ゲノム / 脳神経疾患 / 遺伝子 / 遺伝学 / 脳・神経 / 分子遺伝学 / 多型解析 / 神経変性疾患 / 脊髄小脳変性症 / 脳血管障害 / 連鎖漢籍 / 相関解析 / 連鎖解析

研究概要

本研究は,大規模ゲノム解析に基づき,遺伝性及び孤発性神疾患の病因遺伝子及び病態機序の解明を進め,疾患の予防や治療に向けて結び付けていくことを目的とした.単一遺伝子疾患から多因子疾患まで幅広く研究対象として研究を進めた.単一遺伝子疾患家系,多発家系に対して,DNA microarrayを用いたハイスループット連鎖解析システムを構築し多くの疾患の研究に応用した.単一遺伝子疾患については, cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL)の病因遺伝子の同定を達成した.多因子疾患については,パーキンソン病について,オッズ比の非常に高い疾患感受性遺伝子を同定し,common disease-multiple rare variants仮説へのパラダイムシフトの重要性を提唱した.

研究成果

• [雑誌論文] Familial Ischemic Cerebral Small-Vessel Disease, Alopecia, and Spondylosis Caused by Mutations in the HTRA1 Gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Shiga A, Fukutake T, Nozaki H, Miyashita A, Yokoseki A, Kawata H, Koyama A, Arima K, Takahashi T, Ikeda M, Shiota H, Tamura M, Shimoe Y, Hirayama M, Arisato T, Yanagawa S, Tanaka A, Nakano I, Ikeda S, Yoshida Y, Yamamoto T, Ikeuchi T, Kuwano R, Nishizawa M, Tsuji S, Onodera O.
  • 雑誌名: New Engl J Med 360 ページ: 1729-1739
• [雑誌論文] Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Shiga A, Fukutake T, et al.
  • 雑誌名: New Engl.J.Med. 360 ページ: 1729-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Analysis of Glucocerebrosidase Mutations in Park inson's Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, et al.
  • 雑誌名: New Engl.J.Med. 361 ページ: 1651-1661
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNP haplotype mapping in a small ALS family (2009)
  • 著者名/発表者名: Krueger KA, Tsuji S, Fukuda Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of editors at the novel A-to-I editing positions (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Yamashita T, Hideya ma T, Tsuji S, Suzuki N, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res. 61 ページ: 201-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial cases presenting very early onset autosomal dominant Alzheimer' s disease with D43T in presenilin-1 gene : Implication for genotype-phenotype correlation (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai , N, Kishino, A, Takahashi, Y, Ida, M., Goto, J, Tsuji, S.
  • 雑誌名: Neurogenetics 9 ページ: 65-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of high-throughput microarray-based resequencing system for neurologica1 disorders and its application to molecular genetics of amyotrophic lateral sclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, Y, Seki, N, Ishiura, H, Goto, J and Tsuji, S.
  • 雑誌名: Arch Neurol 65 ページ: 1326-1332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe neurological phenotypes of Q129 DRPLA transgenic mice serendipitously created by en masse expansion of CAG repeats in Q76 DRPLA mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato, T, Miura, M, Yamada, M, Aosaki, T and Tsuji, S
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 18 ページ: 723-736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variant between CPT1B and CHKB associated with susceptibility to narcoleps Y (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Kawashima M, Tsuji S, Tokunaga K
  • 雑誌名: Nat Genet. 40 ページ: 1324-1328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Appropriate data cleaning methods for genome-wide association study (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Nishida N, Ohashi J, Tsuji S, Tokunaga K
  • 雑誌名: J Hum Genet. 53 ページ: 883-893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel locus for benign hereditary chorea with adult onset maps to chromosome 8q21.3-q23.3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimohata T, Hara K, Sanpe, K,…Tsuji S, and Honma Y.
  • 雑誌名: Brain 130 ページ: 302-309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiplex families with multiple system atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Hara, K., Momose, Y., …and Tsuji, S.
  • 雑誌名: Arch. Neurol 64 ページ: 545-551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asian Origin for the Worldwide-Spread Mutational Event in Machado-Joseph Disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Martins S, Calafell F,…Tsuji, S,…Sequeiros, J.
  • 雑誌名: Arch Neurol. 64 ページ: 1502-1508
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total deletion and a missense mutation of ITPR1 in Japanese SCA15 families. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hara, K, Shiga, A, Nozaki, H,…Tsuji, S,…and Onodera, O.
  • 雑誌名: Ann Neurol 64 ページ: 544-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aprataxin, causative gene product, for EAOH/AOA1, repairs DNA single-strand breaks with damaged 3'-phosphate and 3'-phosphoglycolate ends. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T., Tada, M.,…Tsuji, S., Nishizawa, M., Onodera, O.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 35 ページ: 3797-3809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aprataxin, causative gene product for EAOH/AOAI, repairs DNA single-strand breaks with 3'-phosphate and 3'-phosphoglycolate ends (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Tada M, Igarashi S, Koyama A, Date H, Yokoseki A, Shiga A, Yoshida Y, Tsuji S, Nishizawa M, Onodera O
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res (in press)
• [雑誌論文] Novel locus for benign hereditary chorea with adult-onset maps to chromosome 8q21.3-q23.3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimohata T, Hara K, Sanpei K, Nunomura J, Maeda T, Kawachi I, Kanazawa M, Kasuga K, Miyashita A, Kuwano R, Hirota K, Tsuji S, Onodera O, Nishizawa M, Honma Y
  • 雑誌名: Brain (In press)
• [雑誌論文] Multiplex families with multiple system atrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Momose Y, Tokiguchi S, Shimohata M, Terajima K, Onodera O, Kakita A, Yamada M, Takahashi H, Hirasawa M, Mizuno Y, Ogata K, Goto J, Kanazawa I, Nishizawa M, Tsuji S
  • 雑誌名: Arch Neurol. 64(4) ページ: 545-551
• [雑誌論文] Neuronal atrophy and synaptic alteration in a mouse model of dentatorubral-pallidoluyslan atrophy. (2006)
  • 著者名/発表者名: SaKai K, Yamada M, Sato T, Yamada M, Tsuji S, Takahashi H
  • 雑誌名: Brain 129(PT9) ページ: 2353-2362
• [雑誌論文] Interference of CREB-dependent transcriptional activation by expanded polyglutamine stretches - Augmentation of transcriptional activation as a potential therapeutic strategy for polyglutamine diseases (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimohata, M, Shimohata T, Igarashi, S, Naruse, S, Tsujil, S
  • 雑誌名: J. Neurochem 93 ページ: 654-663
• [雑誌論文] An LRRK2 mutation as a cause for the parkinsonlsm in the original PARK8 family. (2005)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Hasegawa K, Ohta E, Kawashima N, Komiyama M, Kowa H, Tsuji S, Obata F
  • 雑誌名: Ann Neurol 57(6) ページ: 918-921
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 15. (2005)
  • 著者名/発表者名: Gardner RJ, Knight MA, Hara K, Tsuji S, Forrest SM, Storey E
  • 雑誌名: Cerebellum 4(1) ページ: 47-50
• [雑誌論文] Interference of CREB-dependent transcriptional activation by expanded polyglutamine stretches -Augmentation of transcriptional activation as a potential therapeutic strategy for polygluamine diseases (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimohata, M, Shimohata T, Igarashi S, Naruse, S, Tsuji, S.
  • 雑誌名: J.Neurochem 93 ページ: 654-663
• [雑誌論文] An LRRK2 mutation as a cause for the parkinsonism in the original PARK8 family. (2005)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Hasegawa K, Ohta E, Kawashima N, Komiyama M, Kowa H, Tsuji S, Obata F.
  • 雑誌名: Ann Neurol 57(6) ページ: 918-921
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 15. (2005)
  • 著者名/発表者名: Gardner RJ, Knight MA, Hara K, Tsuji S, Forrest SM, Storey E.
  • 雑誌名: Cerebellum 4(1) ページ: 47-50
• [雑誌論文] Interference with activity-dependent transcriptional activation of BDNF gene depending upon the expanded polyglutamines in neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Tabuchi A, Fukuchi M, Hara D, Kisukeda T, Shimohata T, Tsuji S, Tsuda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 333(4): ページ: 1241-1248
• [雑誌論文] Polyglutamine represses cAMP-responsive-element-mediated transcription without aggregate formation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Nozaki K, Tsuji S, S, Nishizawa M, Onodera O.
  • 雑誌名: Neuroreport 16(3) ページ: 295-299
• [雑誌論文] Mutations for Gaucher disease confer a high susceptibility to Parkinson disease
  • 著者名/発表者名: Mitsui, J, Mizuta, I, Toyoda, A, Toda, T and Tsuji, S
  • 雑誌名: Arch Neurol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel ferritin light chain gene mutation in a Japanese family with neuroferr itinopathy : description of clinical features and implications for genotype-phenotvne correlations
  • 著者名/発表者名: Kubota, A, Hida, A, Ichikawa, Y, Kanazawa, I, and Tsuji, S
  • 雑誌名: Mov. Disord. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic association study on in and around the APOE in late-onset Alzheimer disease in Japanese
  • 著者名/発表者名: Takei N, Miyashita A, Tsuji S, Kanazawa I, Ihara Y, Kuwano R
  • 雑誌名: Genomics (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Ischemic Cerebral Small-Vessel Disease, Alopecia, and Spondylosis Caused by Mutations in the HTRAI Gene
  • 著者名/発表者名: Hara K, Shiga A, Fukutake T, suji S, Onodera O
  • 雑誌名: New Engl J Med (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM7 is not associated with amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism dementia complex in the Kii peninsula of Japan
  • 著者名/発表者名: Hara K, Kokubo Y, Ishiura H, Kuzuhara S, and Tsuji S
  • 雑誌名: Am. J. Med. Genet. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNP HiTLink : a high-throughput linkage analysis system employing dense SNP data
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y, Nakahara Y, Date H,. akamura E, and Tsuii S
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Nation-Wide Survey on the Epidemiology and the Natural History of Spinocerebellar Degenerations in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Shoji Tsuji
  • 学会等名: V International Workshop on Machado-Joseph Disese
  • 発表場所: S.Miguel, Portugal
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.genome-sci.jp/
• [備考]
  • URL: https://www.genome-sci.jp/modules/contents1/rewrite/tc_5.html
• [産業財産権] Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel dieases (2010)
  • 発明者名: 辻省次, 小野寺理
  • 権利者名: The University of Tokyo
  • 出願年月日: 2010-04-20