難治性心疾患の病態形成に関連したゲノム多様性の解明と治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 17019016
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究期間 (年度): 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円); 2005年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
• キーワード: 心筋梗塞 / マイクロサテライト / 心筋症 / 感受性遺伝子 / 不整脈 / 心不全 / ミオシン脱リン酸化酵素 / 高血圧

研究概要

網羅的マイクロサテライト解析でこれまでに心筋梗塞との関連が確認された5座位について、新たなマーカーを設定し関連解析を行った。その結果、3座位について周辺マーカーでも関連が確認された。うち1座位には平滑筋の増殖や分化に関連することが示唆されている遺伝子が存在することから、この遺伝子についてSNP検索とのSNP関連解析を行ったところ、新規に発見したアミノ酸置換を伴う多型が心筋梗塞と有意な関連を示した。この関連は、冠動脈硬化が比較的軽症な群、女性、非喫煙者でより強いため、低リスク集団における感受性遺伝要因であることが示唆された。これとは別の座位では高脂血症を伴う群により強い関連を認めたが、そこには脂質代謝に関連する遺伝子が存在した。昨年度までにBMP10多型と高血圧性心筋症との関連を見出したが、本年度は多型の機能解析を行った結果、BMP10がZ帯に発現すること、Tcapタンパクと結合すること、高血圧性心筋症関連多型はTcap結合性を半減し、細胞外へのBMP10分泌を増加すること、細胞外に分泌されたBMP10はラット心筋初代培養細胞に肥大とサルコメア整合性の促進をもたらした。また、既知の心筋症関連遺伝子との機能連関を指標として新規原因遺伝子の探索を行ったところ、タイチンN2B領域結合タンパクであるCRYAB,FHL2それぞれの遺伝子に心筋症関連変異を見出し、それらの変異でタイチンとの結合性が低下することを明らかにした。難治性不整脈関連変異の機能解析の一環であるコンピューターシミュレーションにより、HCN4は徐脈時の不整脈発生を抑える機能があることが示唆された。一方、ミオシン脱リン酸化酵素サブユニットの解析を行い、平滑筋型スモールサブユニットM20は心筋型スモールサブユニットM21、骨格筋型ラージサブユニットM130と同じ遺伝子からスプライシングの違いによって生じることが判明した。また、M20、M21のいずれもがM130と結合することが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopathy (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Hiroi S, Nakamura T, Arimura T, Nakamura K, Ashizawa N, Yasunami M, Ohe T, Yano K, Kimura A
  • 雑誌名: J.Muscle Res.Cell Motil (印刷中)
• [雑誌論文] αB-crystallin in dilated cardiomyopathy (2006)
  • 著者名/発表者名: Inagaki N, Hayashi T, Arimura T, Koga Y, Takahashi M, Shibata H, Teraoka K, Chikamori T, Yamashina A, Kimura A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (印刷中)
• [雑誌論文] A novel mutation in FKBP12.6 binding region of the human cardiac ryanodine receptor gene (R2401H) in Japanese patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2005)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Ueda K, Komura S, Washizuka T, Chinushi M, Inagaki N, Matsumoto Y, Hayashi T, Takahashi M, Nakano N, Yasunami M, Kimura A, Hiraoka M, Aizawa Y
  • 雑誌名: Int J Cardiol 99 ページ: 343-345
• [雑誌論文] Spontaneous T wave alterans in a patient with Brugada syndrome--responses to intravenous administration of class I antiarrhythmic drug, glucose tolerance test, and atrial pacing. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki M, Fujii H, Sakurada H, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: J.Cardiovasc.Electrophysiol 16 ページ: 217-220
• [雑誌論文] Lifelong left ventricular remodeling of hypertrophic cardiomyopathy caused by a founder frameshift deletion mutation in the cardiac myosin-binding protein C gene (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Matsumura Y, Hitomi N, Yamazaki N, Furuno T, Takata J, Nishinaga M, Kimura A, Doi YL
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 46 ページ: 1737-1743
• [雑誌論文] The haplotype block, NFKBIL1-ATP6V1G2-BAT1-MICB-MICA, within the class III-class I boundary region of the human major histocompatibility complex may control susceptibility to hepatitis C virus associated dilated cardiomyopathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Shichi D, Kikkawa FE, Ota M, Katsuyama Y, Kimura A, Matsumori A, Kulsky JK, Naruse KT, Inoko H
  • 雑誌名: Tissue Antigens 66 ページ: 200-208