アルツハイマー病を中心とした神経系疾患の多型タイピング体制確立と応用

• 研究課題/領域番号: 17020004
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 桑野 良三 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20111734)
• 研究分担者: 宮下 哲典 新潟大学, 脳研究所, 助教 (60323995)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 181,300千円 (直接経費: 181,300千円); 2009年度: 37,800千円 (直接経費: 37,800千円); 2008年度: 37,400千円 (直接経費: 37,400千円); 2007年度: 37,400千円 (直接経費: 37,400千円); 2006年度: 37,400千円 (直接経費: 37,400千円); 2005年度: 31,300千円 (直接経費: 31,300千円)
• キーワード: タイピング支援 / アルツハイマー病 / 遺伝子多型解析 / ゲノムワイド相関解析 / 脳神経疾患 / 感受性遺伝子 / SNP / 原因遺伝子 / 認知症 / 相関解析 / ゲノムワイド / リスク遺伝子 / 疾患感受性遺伝子 / マイクロサテライト

研究概要

病気は遺伝素因に環境因子が影響して発症すると考えられる。病気に罹りやすい遺伝子型を決めるタイピングシステム体制を確立した。その技術を神経疾患に応用した研究支援活動並びにアルツハイマー病の遺伝的危険因子探索の2本柱で研究を進めた。研究支援依頼があった家族性認知症やその他の神経疾患に関する原因遺伝子及び候補遺伝子領域を同定した。大規模検体を対象としてアルツハイマー病リスク遺伝子の候補領域を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic association study on in and around the APOE in late-onset Alzheimer disease in Japanese (2009)
  • 著者名/発表者名: Takei N, Miyashita A, Tsukie T, Arai H, Asada T, Imagawa M, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Kimura H, Kakita A, Takahashi H, Tsuji S, Kanazawa I, Ihara Y, Odani S, Kuwano R, the Japanese Genetic Study Consortium for Alzheimer Disease
  • 雑誌名: Genomics 93 ページ: 441-448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depression and psychiatric symptoms preceding onset of dementia in a family with early-onset Alzheimer disease with a novel PSEN1 mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kasuga K, Ohno T, Ishihara T, Miyashita A, Kuwano R, Onodera O, Nishizawa M, Ikeuchi T.
  • 雑誌名: J Neurol 256 ページ: 1351-1353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Shiga A, Fukutake T, Nozaki H, Miyashita A, Yokoseki A, Kawata H, Koyama A, Arima K, Takahashi T, Ikeda M, Shiota H, Tamura M, Shimoe Y, Hirayama M, Arisato T, Yanagawa S, Tanaka A, Nakano I, Ikeda S, Yoshida Y, Yamamoto T, Ikeuchi T, Kuwano R, Nishizawa M, Tsuji S, Onodera O.
  • 雑誌名: N Engl J Med 360 ページ: 1729-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hoque MA: Programs for calculating the statistical powers of detecting susceptibility genes in case-control studies based on multistage designs (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitamura N, Akazawa K, Miyashita A, Kuwano R, Toyabe SI, Nakamura J, Nakamura N, Sato T
  • 雑誌名: Bioinformatics 25 ページ: 272-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] GAB2 is not associated with late-onset Alzheimer's disease in Japanese (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Arai H, Asada T, Imagawa M, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Toyabe S, Akazawa K, Kanazawa I, Ihara Y, Kuwano R.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 17 ページ: 682-686
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNP HiTLink: a high-throughput linkage analysis system employing dense SNP data (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y, Nakahara Y, Date H, Takahashi Y, Goto J, Miyashita A, Kuwano R, Adachi H, Nakamura E, Tsuji S.
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 10 ページ: 121-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara K.
  • 雑誌名: N Engl J Med 360 ページ: 1729-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNP HiTLink : a high-throughput linkage analysis system employing dense SNP data. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y.
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 10 ページ: 121-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM7 Is Not Associated With Amyotrophic Lateral Sclerosis-Parkinsonism Dementia Complex in the Kii Peninsula of Japan. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara K.
  • 雑誌名: Am J Med Genet Part B. 153 ページ: 310-313
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Ab-like peptide is a surro gate marker for Ab42 production in the central nervous system. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagida K.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 1 ページ: 1-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of independent APP locus duplication in Japanese patients with early-onset Alzheimer's disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kasuga K
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 80 ページ: 1050-1052
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel presenilin 1 mutation (L282F) in familial Alzheimer's disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T
  • 雑誌名: J Neurol. 256 ページ: 1575-1577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depression and psychiatric symptoms preceding onset of dementia in a family with early-onset Alzheimer disease with a novel PSEN1 mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kasuga K.
  • 雑誌名: J Neurol (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic association study on in and around the APOE in late-onset Alzheimer disease in Japanese (2009)
  • 著者名/発表者名: Takei N.
  • 雑誌名: Genomics 25(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] GAB2 is not associated with late-onset Alzheimer's disease in Japanese (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programs for calculating the statistical powers of detecting susceptibility genes in case-control studies based on multistage designs (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitamura N.
  • 雑誌名: Bioinformatics 25 ページ: 272-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of Disease-associated Single Nucleotide Polymorphisms Using Virtual Genomes Constructed from a Public Haplotype Database (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyabe S, Miyashita A, Kitamura N, Kuwano R, Akazawa K
  • 雑誌名: Methods Inf Med 47(6) ページ: 522-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new amyloidβvariant favoring oligomerization in Alzheimer-type dementia (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama, T., Nagata, T., Shimada H., Teraoka, R., Fukushima, A., Kanemitsu, H., Takuma, H., Kuwano, R., Imagawa, M., Suzuka Ataka, S., et. Al
  • 雑誌名: Ann Neurol 63(3) ページ: 377-387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational analysis in early-onset familial dementia in the Japanese population. The role of PSEN1 and MAPT R406W mutations (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi T, Kaneko H, Miyashita A, Nozaki H, Kasuga K, Tsukie T, Tsuchiya M, Imamura T, Ishizu H, Aoki K, Ishikawa A, Onodera O, Kuwano R, Nishizawa M
  • 雑誌名: ement Geriatr Cogn Disord 26(1) ページ: 43-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of disease-associated single nucleotide polymorphisms using virtual genomes constructed from a public haplotype database (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyabe S.
  • 雑誌名: Methods Inf Med 47 ページ: 522-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational analysis in early-onset familial dementia in the Japanese population. The role of PSEN1 and MAPT R406W mutations (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi T.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord 26 ページ: 43-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new amyloid β variant favoring oligomerization in Alzheimer-type dementia (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama T
  • 雑誌名: Ann Neurol 63 ページ: 377-387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sample-size properties of a case-control association analysis of multistage SNP studies for identifying disease susceptibility genes (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitamura N
  • 雑誌名: J Hum Genet (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic association of CTNNA3 with late-onset Alzheimer‘s disease in females (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Arai H, Asada T, Imagawa M, Matsubara E, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Kakita A, Takahashi H, Toyabe S, Akazawa K, Kanazawa I, Ihara Y, Kuwano R
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16(23) ページ: 2854-2869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic association of CTNNA3 with late-onset Alzheimer's disease in females (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 2854-2869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical, molecular and histopathological features of short stature syndrome with novel CUL7 mutation in Yakuts: new population isolate in Asia (2007)
  • 著者名/発表者名: Maksimova N
  • 雑誌名: J Med Gene 44 ページ: 772-778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Accumulation of Phosphorylated a synuclein and Elevated Ab42/40 Ratio Caused by Expression of the Presenilin-1 DT440 Mutant Associated with Familial Lewy Body Disease and Variant Alzheimer Disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H
  • 雑誌名: J Neurosci. 27 ページ: 13092-13097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel locus for benign hereditary chorea with adult-onset maps to chromosome 8q22.2-q23.3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimohata, T.
  • 雑誌名: Brain (In press)
• [雑誌論文] Japanese Genetic Study Consortium for Alzeheimer's Disease. Dynamin-binding protein gene on chromosome 10q is associated with late-onset Alzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwano R, Miyashita A, Arai H, Asada T, Imagawa M, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Kakita A, Takahashi H, Tsukie T, Toyabe S, Akazawa K, Kanazawa I, Ihara Y
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 15 ページ: 2170-2182
• [雑誌論文] Dynamin-binding protein gene on chromosome 10q is associated with late-onset Alzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwano R.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 15 ページ: 2170-2182
  • NAID: 40015443849
• [学会発表] JGSCAD): Fine SNP mapping in and around the APOE in late-onset Alzheimer disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuwano R, Takei N, Miyashita A, Ihara Y
  • 学会等名: The 12th International Conference on Alzheimer's Disease
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2009-07-15
• [学会発表] Fine SNP mapping in and around the APOE in late-onset Alzheimei disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuwano R.
  • 学会等名: ICAD
  • 発表場所: オイーン(オーストリア)
  • 年月日: 2009-07-15
• [学会発表] 死後脳を用いた晩期発症型アルツハイマー病の網羅的遺伝子発現解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮下哲典
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋市
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] ヒト血漿中のアミロイドβ40および42定量法の確立 (2008)
  • 著者名/発表者名: 月江玉緒
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋市
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] Gene Expression Profiling of Postmortem Brain Tissues Affected by Alzheimer's Disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Saitoh Y, Kakita A, Ogishima S, Tanaka H, Takahashi H, Murayama S, Ihara Y, Kuwano R
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer ' s Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-29
• [学会発表] Identification and characterization of a novel APP mutation (E693Δ) in familiar Alzheimer' disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama T.
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorder
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 2008-06-30
• [学会発表] Gene expression profiling of postmortem brain tissues affected by Alzheimer7s disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A.
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorder
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 2008-06-29
• [学会発表] Gender-related genetic lociassociated with late-onset Alzheimer's disease on chromosome 10q. (2007)
  • 著者名/発表者名: 宮下哲典
  • 学会等名: 第26回日本認知症学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-10-17
• [学会発表] 染色体10番長腕におけるアルツハイマー病のリスク遺伝子 (2007)
  • 著者名/発表者名: 宮下哲典
  • 学会等名: 第52回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-09-14
• [学会発表] Genetic Association Study for late-onset Alzheimer's Disease in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuwano R
  • 学会等名: The 2nd Alzheimer's Association International Conference on Prevention of Dementia
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2007-06-11
• [学会発表] Identification of new genetic risk factors (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuwano R.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference on Prevention of Dementia
  • 発表場所: Washington D.C
  • 年月日: 2007-06-11
• [学会発表] リスクファクターとしての遺伝子 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桑野良三
  • 学会等名: 第48回日本神経学総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-15
• [備考] (1)ホームページ等
• [備考] 目的とするマイクロサテライト公開データを使いやすく一覧できる手順を開発した。情報支援班の支援を受けて公開した
• [備考] (1)pub markerソフトウエア
• [備考] NCBI公開データに登録のマイクロサテライトを染色体毎にリストを作成する。各マーカーのUniSTS No、position、PCRプライマーの配列、Tm値、PCR産物とその5'及び3'隣接領域のシークエンスが一覧できる。
  • URL: http://ocean.cb.k.u-tokyo.ac.jp/homocontig1/test.cgi
• [備考] (2)STR検索ソフトウエア
• [備考] 公開シークエンス配列から、2、3、4、5塩基繰り返し配列の回数を指定して検索する。繰り返し配列及び5'隣接領域3'隣接領域それぞれ400塩基のシークエンスを表示する。PCRのプライマーのTm値やPCR長を自在に設計し、独自のプライマーリストを作成し保存できる。それら新規の繰り返し配列のposition並びに既知のマーカーと同じ画面に図示する。
  • URL: http://ocean.cb.k.u-tokyo.ac.jp/str21/index.cgi
• [備考] (2)報道関連情報
• [備考] (1) [朝日新聞]:「アルツハイマー病関連遺伝子を特定(新潟大など共同研究)」2007年1月24日
• [備考] (2) [新潟日報]:「アルツハイマー病発症関連 遺伝子を特定 治療法開発へ光明(新大脳 研究所 桑野教授ら)」2007年1月30日
• [備考] (3) [朝日新聞]:「アルツハイマー病日本人女性にリスク遺伝子(新潟大など発見)」 2007年9月2日
• [備考] (4) [新潟日報]:「脳を究める」2007年10月24日
• [備考] (5) [日経産業新聞]:「アルツハイマー病関連遺伝子患者の4割保持」2010年1月13日
• [備考] (3)アウトリーチ活動
• [備考] (1)市民公開[ゲノム研究勢ぞろい2008 in 名古屋]:「ゲノム解析でアルツハイマー病予備軍を探す」2008年10月25-26日
• [備考]
  • URL: http://www.bri.niigata-u.acjp/~idenshi/
• [備考]
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/~idenshi/