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小脳失調症の遺伝子、分子、細胞、小脳回路と多次元コンピュテーショナル神経科学

研究課題

研究課題/領域番号 17021025
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

若森 実  京都大学, 工学研究科, 助教授 (50222401)

研究分担者 森 泰生  京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265)
原 雄二  京都大学, 工学研究科, 助手 (60362456)
研究期間 (年度) 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2005年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
キーワードカルシウム / チャネル / パッチクランプ法 / 運動失調 / 欠神発作 / Loss of Function / Gain of Function / tottering
研究概要

P型Ca^<2+>チャネルをコードするCav2.1(α_<1A>)に変異が入り、ヒトに於いてEpisodic Ataxia2(EA2)、家族性片麻痺性偏頭痛、遺伝性脊髄小脳変性症(SCA6)等の中枢神経疾患が引き起こされる。我々は運動失調症を呈するtottering(tg)、leaner(tg^<la>)及びrolling Nagoya(tg^<rol>)マウスもα_<1A>サブユニットに変異があり、プルキンエ細胞のP型Ca^<2+>チャネルの活性が低下していることを明らかにした。
本申請研究では、劣性遺伝性運動失調と欠神発作を示すtottering^<4J>(tg^<4J>)と半優性遺伝性運動失調を示すtottering^<5J>(tg^<5J>)の2種類の病態マウスを新たに入手しα_<1A>サブユニットに変位部位を同定し、チャネルの機能解析をパッチクランプ法を用いて行った。まず、α_<1A>サブユニットに変異を導入しα_2/δとβ_4を安定発現させたBHK細胞に強制発現させた。電流量及び電流密度は2種類の変異チャネルと正常チャネルで有意の差が無かった。しかし、tg^<4J>が50%活性化される膜電位(V_<0.5>)はtg^<la>やtg^<rol>同様に正常チャネルと比べて約7mV脱分極側に移動した。一方、tg^<5J>のV_<0.5>は約13mV過分極側に移動した。しかし、逆転電位は変化しなかった。以上のデータより、これら2種類の変異はチャネルのイオン透過性に影響を与えないが、ゲーティングに影響を与えていることが判明した。つまり、tg^<4J>チャネルが開口し難くなっているのに対し、tg^<5J>チャネルが開口し易くなっていることが判明した。今回のマウスを含めて我々が今まで解析してきたα_<1A>サブユニットに変異を持つ運動失調マウスtg、tg^<la>、tg^<rol>、tg^<4J>は全て劣性遺伝でありCa^<2+>チャネル活性が低下している(Loss of Function)のに対し、tg^<5J>マウスは唯一の優性遺伝性病態マウスでありCa^<2+>チャネル活性が亢進している(Gain of Function)ことが運動失調に繋がっている可能性が強く示唆された。

報告書

(1件)
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2006 その他

すべて 雑誌論文 (4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Ca^<2+>-calmodulin-dependent myosin light chain kinase is essential for activation of TRPC5 channels expressed in HEK293 cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Shimizu, S., Yoshida, T., Wakamori.M., Ishii, M., Okada, T., Takahashi, M., Seto, M., Sakurada, K., Kiuchi, Y., Mori, Y.
    • 雑誌名

      Journal of Physiology 570

      ページ: 219-235

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] A functional AMPA receptor-calcium channel complex in the postsynaptic membrane.2006

    • 著者名/発表者名
      Kang, MG, Chen, CC., Wakamori, M., Hara, Y., Mori, Y., Campbell, KP.
    • 雑誌名

      Procedding of National Academy of USA 103

      ページ: 5561-5566

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] P2XRs and nAChRs in area postrema neurons.

    • 著者名/発表者名
      Sorimachi, M., Wakamori, M., Akaike, N.
    • 雑誌名

      Purinergic Signalling in press

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Transient Receptor Potential(TRP) Channels, TRPC7.

    • 著者名/発表者名
      Numaga, T., Wakamori, M., Mori.Y.
    • 雑誌名

      Handbook of Experimental Pharmacology in press

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] 改訂第2版 脳神経科学イラストレイテッド「電位依存性チャネル」2006

    • 著者名/発表者名
      若森 実, 三木 崇史, 森 泰生
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2018-03-28  

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