小脳バーグマングリア終末足に集積するセブチン系細胞骨格の機能解析

• 研究課題/領域番号: 17024028
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木下 専 京都大学, 医学研究科, 科学技術振興助教授 (30273460)
• 研究分担者: 北野 歩 京都大学, 医学研究科, 教務補佐員 (40378683)
• 研究期間 (年度): 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
• キーワード: 小脳発生 / バーグマングリア / 細胞骨格 / トランスポーター / スカフォールド蛋白質 / ノックアウトマウス / 運動学習障害 / 電子顕微鏡

研究概要

セプチンサブユニットSept4の特異的な時空間的発現パターン(JCN 2000で報告済)に基づいてSept4遺伝子欠損マウスを作成し、組織学的解析と網羅的行動スクリーニングによって脳構築および脳機能の障害を探索した。その結果、幼若期の運動学習と成熟後の音刺激に対する驚愕反応のプレパルス抑制の2つのパラダイムで異常を見出した。そこで行動薬理学・組織学・電子顕微鏡学・細胞生物学・生化学的手法を用いた検討を重ねることにより、小脳発達過程におけるプルキンエ細胞や顆粒細胞に対するバーグマングリア細胞のニッシェ機能と黒質・線条体ドパミン系の高次生理機能におけるセプチン・スカフォールド系の重要性を発見・確立した(いずれも投稿中)。また、当該分野の主旨からは外れるが、本研究から医学・生物学的に重要な知見が派生したので付記する。本マウスが予想外の雄性不妊を呈することが判明したため、精子鞭毛内の輪状小体がセプチンの環状高次集合体(セプチンリング)であり、その破綻によって生殖機能を失うこともわかった。同時にヒトの精子無力症検体でもセプチンリングの破綻を認め、セプチン細胞骨格の臨床的意義を発見した(Dev Cell 2005)。
以上のような研究の進展に基づいて、細胞生物学分野でセプチン系を再定義する総説を発表した(Curr Opin Cell Biol 2006)。

研究成果

• [雑誌論文] Diversity of septin scaffolds (2006)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M
  • 雑誌名: Current Opinion in Cell Biology 18 ページ: 54-60
• [雑誌論文] 細胞分裂と細胞形態形成におけるGTP結合蛋白質セプチンの役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 木下 専
  • 雑誌名: 生化学 (印刷中)
• [雑誌論文] Disruption or Sept6, a fusion partner gene of MLL, does not arrect ontogeny, leukemogenesis induced by MLL-SEPT6, or the phenotype induced by loss of Sept4 (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Ihara M, Nakajima H, Ozaki K, Kataoka-Fujiwara Y, Taki T, Nagata K, Inagaki M, Yoshida N, Kitamura T, Hayashi Y, Kinoshita M, Nosaka T.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25, 24 ページ: 10965-10978
• [雑誌論文] A mitotic septin scaffold required for mammalian chromosome congression and segregation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Spiliotis ET, Kinoshita M, Nelson WJ
  • 雑誌名: Science 307 ページ: 1781-1785
• [雑誌論文] Cortical organization by the septin cytoskeleton is essential for structural and mechanical integrity of mammalian spermatozoa. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ihara K, Kinoshita A, Yamada S, Tanaka H, Tanigaki A, Kitano A, Goto M, Okubo K, Nishiyama H, Ogawa O, Takahashi C, Itohara S, Nishimune Y, Noda K, Kinoshita M.
  • 雑誌名: Developmental Cell 8 ページ: 343-352
• [雑誌論文] セプチン系細胞骨格と精子無力症 (2005)
  • 著者名/発表者名: 西山博之, 木下 専
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 214巻3号 ページ: 221-222