パーキンソン病発症の分子機構に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17025009
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩坪 威 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50223409)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 161,100千円 (直接経費: 161,100千円); 2009年度: 33,400千円 (直接経費: 33,400千円); 2008年度: 33,000千円 (直接経費: 33,000千円); 2007年度: 31,000千円 (直接経費: 31,000千円); 2006年度: 31,000千円 (直接経費: 31,000千円); 2005年度: 32,700千円 (直接経費: 32,700千円)
• キーワード: パーキンソン病 / αシヌクレイン / LRRK2 / 神経変性 / リン酸化 / キナーゼ活性 / 遺伝子 / プロテインキナーゼ / 脳神経疾患 / 老化 / 神経化学

研究概要

ヒトα-synucleinを全神経系に過剰発現する線虫を用い、ゲノムワイドな手法によりα-synuclein神経障害性を修飾する遺伝子を探索し、α-synucleinはendocytosis機能の低下を増悪させることを明らかにした。この結果は、PDにおける神経細胞変性に、細胞内に蓄積した異常な構造を持つα-synucleinによるendocytosisの阻害が関与している可能性を示唆する。PARK8病因遺伝子産物キナーゼLRRK2のROCドメインへのGTP結合がキナーゼ活性の発揮に必要であること、LRRK2のThr1410およびThr1967の自己リン酸化はキナーゼ活性の調節、維持にそれぞれ重要な役割をもつことを示した。本研究で見出したLRRK2の活性制御機構に関する知見は、LRRK2の異常活性化とPDの関係を解明するにあたり重要な情報をもたらす。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of the autophosphorylation sites of LRRK2 linked to familial Parkinson's disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamikawaji, S., Ito, G., Iwatsubo, T.
  • 雑誌名: Biochemistry 48 ページ: 10963-10975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the autophosphorylation sites of LRRK2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamikawaji S, Ito G, iwatsubo T
  • 雑誌名: Biochemistry 48 ページ: 10963-10975
  • 査読あり
• [雑誌論文] A large-scale RNA interference screen identifies endocytic pathway genes as modifiers of α-synuclein toxicity in transgenic Caenorhabditis elegans. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, T, Koyama A., Koyama, S., Yoshina, S., Ren, C. -H., Kato, T., Mitani, S., Iwatsubo, T.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 17 17 ページ: 2997-3009
  • 査読あり
• [雑誌論文] A large-scale RNA interference screen identifies endocytic pathway genes as m odifiers of asynuclein toxicity in transgenic Caenorhabditis elegans (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara T, Koyama A, Koyama S, Yoshina S, Ren C-H, Kato T, M itani S, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 17 ページ: 2997-3009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of phosphorylated asynuclein and tau accumulation to Aβ deposit ion in the cerebral cortex of dementia with Lewy bodies (2008)
  • 著者名/発表者名: Obi, K Akiyama H, Kondo H, Shi momura Y, Hasegawa M, Iwatsubo T. Mizuno Y, Mochizuki H
  • 雑誌名: Exp Neurol 210 ページ: 409-420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp104 antagonizes asynuclein aggregation and reduces dopaminergic degenera tion in a rat model of Parkinson's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Lo Bianco C, James Shorter C, Re gulier E, Lashuel H, Iwatsubo T, L indquist S, Aebischer P
  • 雑誌名: J Clin Invest 118 ページ: 3087-3097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic localization and proteasomal degradation of N-terminally cleaved form of PINK1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Takatori S, et. al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 430 ページ: 13-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective loss of nigral dopamine neurons induced by overexpression of truncated human α-synuclein in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu M, et. al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 29 ページ: 574-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] GTP binding is essential to the protein kinase activity of LRRK2, a causative gene product for familial Parkinson's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito, G., Okai, T., Fujino, G., Takeda, K., Ichijo, H., Katada, T., Iwatsubo, T.
  • 雑誌名: Biochemistry 46 ページ: 1380-1388
  • 査読あり
• [雑誌論文] GTP binding is essential to the protein kinase activity of LRRK2, a causative gene product for familial Parkinson' s disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito G, et. al.
  • 雑誌名: Biochemistry 46 ページ: 1380-1388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of adrenal gland is useful for evaluating pathology of the peripheral autonomic nervous system in Lewy body disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fumimura Y, et. al.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 354-362
  • 査読あり
• [雑誌論文] GTP binding is essential to the protein kinase activity of LRRK2, acausative gene product for familial Parkinson' s disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu M, et. al.
  • 雑誌名: Biochemistry 46 ページ: 354-362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation in Lewy pathology between the claustrum and visual areas in brains of dementia with Lewy bodies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, et. al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 415 ページ: 219-224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Casein kinase 2 is the major enzyme in brain that phosphorylates Ser129 of human α-synuclein: Implication for α-synucleinopathies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, et. al.
  • 雑誌名: FEBS letters 581 ページ: 4711-4717
  • 査読あり
• [雑誌論文] 920 MHz ultra-high field NMR studies of antibody binding and site-specific phosphorylation of α-synuclein. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasakawa H, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 363 ページ: 795-799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced accumulation of phosphorylated α-synuclein and elevated Aβ42/40 ratio caused by expression of the presenilin-1 ΔT440 mutant associated with familial Lewy body disease and variant Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, et. al.
  • 雑誌名: J Neuroscience 27 ページ: 13092-13013
  • 査読あり
• [雑誌論文] GTP binding is essential to the protein kinase activity of LRRK2, a causative gene product for familial Parkinson's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito G
  • 雑誌名: Biochemistry 46 ページ: 1380-1388
• [雑誌論文] Familial Parkinson mutantα-synuclein causes dopamine neuron dysfunction in transgenic C. elegans. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, T., Koyama, A., Gengyo-Ando, K., Masuda, M., Kowa, H., Tsunoda, M., Mitani, S., Iwatsubo, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 334-340
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of G protein-coupled receptor kinase 5 in pathogenesis of sporadic Parkinson's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arawaka S
  • 雑誌名: J Neuroscience 26 ページ: 9227-9238
• [雑誌論文] Small molecule inhibitors of α-synuclein filament assembly. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masuda M
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 6084-6095
• [雑誌論文] Familial Parkinson mutant α-synuclein causes dopamine neuron dysfunction in transgenic C.elegans. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara T
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 334-340
• [雑誌論文] Roles of distinct cysteine residues in S-nitrosylation and dimerization of DJ-1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito G
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 339 ページ: 667-672
• [雑誌論文] α-Synuclein phosphorylation enhances Lewy body-like inclusion formation in SH-SY5Y cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Smith WW
  • 雑誌名: J Neurosci 25 ページ: 5544-5552
• [学会発表] パーキンソン病の分子病態―αシヌクレインとLRRK2をめぐって (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩坪威
  • 学会等名: 第7回パーキンソン病懇話会
  • 発表場所: アークホテル岡山(岡山県)
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] Normal and pathological function of LRRK2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T
  • 学会等名: 12th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-06-26
• [学会発表] DLBの分子遺伝 (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T
  • 学会等名: 第1回DLB研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-11-10
• [学会発表] パーキンソン病の分子病態:α-synucleinとLRRK2をめぐって (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T
  • 学会等名: 第12回東海パーキンソン病研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-09-28
• [学会発表] パーキンソン病の分子病態: α-synucleinとLRRK2をめぐって (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T
  • 学会等名: 第13回北海道パーキンソン病研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2007-06-23
• [学会発表] Role of α-synuclein aggregation in Parkinson' s disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T
  • 学会等名: 第5回パーキンソン病シンポジウム高松
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2007-04-12