| 研究課題/領域番号 |
17025013
|
|---|
| 研究種目 |
特定領域研究
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 審査区分 |
生物系
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
松沢 厚 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (80345256)
|
|---|
| 研究分担者 |
一條 秀憲 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2005
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2005年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
|
|---|
| キーワード | 小胞体ストレス / 神経細胞死 / MAP3キナーゼ / シグナル伝達 / 筋萎縮性側索硬化症 / アルツハイマー病 / ポリグルタミン病 |
|---|
| 研究概要 |
神経変性疾患の「引き金」としての「異常蛋白質の蓄積」が最終的に神経機能異常や細胞死に繋がる分子メカニズム、特にシグナル伝達については明らかでない。本研究では、ストレス応答MAP3キナーゼASK1が異常蛋白質の蓄積によって活性化し、神経機能異常および細胞死を誘導するシグナル伝達機構及び分子メカニズムについて解明することを目的とした。これまで我々は、ASK1がポリグルタミン凝集による小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必須であることを証明してきた。今回、様々な神経変性疾患において、このようなASK1依存的神経細胞死が普遍的に存在するか否かについて、まず筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスを用いて検討した。その結果、(1)ALS原因蛋白質である変異型SOD1の神経細胞への過剰発現よるASK1の活性化、(2)ASK1欠損マウスの運動神経細胞での変異型SOD1過剰発現による神経細胞死の軽減、(3)変異型SOD1を過剰発現させたALS発症モデルマウスとASK1欠損マウスとの掛け合わせによる生存期間の延長、という興味深い結果を得た。現在、小胞体ストレスとの関連性を詳細に検討している。また、アルツハイマー病の原因蛋白質アミロイドβによる神経細胞死へのASK1の関与についても検討し、(1)アミロイドβによる活性酸素産生を介したASK1活性化、(2)ASK1欠損神経細胞でのアミロイドβ誘導の下流キナーゼJNKの活性化の低下及び神経細胞死の著しい抑制、が観察された。この系では、小胞体ストレスの寄与は低いと考えられる。「異常蛋白質の蓄積」によって、小胞体ストレスの誘起や活性酸素産生など、それぞれの神経変性疾患の病態で原因となるターゲット分子やメカニズムにも多様性が見られる。それら個々のメカニズムとASK1の関与について、さらに分子レベルでの検討を進めたい。
|
