ALS運動ニューロンにおけるGLUR2RNA編集異常の解析

• 研究課題/領域番号: 17025014
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 郭 伸 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (40160981)
• 研究期間 (年度): 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円); 2005年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
• キーワード: グルタミン酸受容体 / 筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄運動ニューロン / RNA編集 / ADAR2 / GluR2 / AMPA受容体 / 神経細胞死

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の神経細胞死の直接原因である、脊髄運動ニューロンにおけるAMPA受容体サブユニットGluR2のQ/R部位でのRNA編集低下とRNA編集酵素adenosine deaminase acting on RNA type 2(ADAR2)活性の関係を検討することを目的とした。ADAR2活性を規定する因子であるADAR2 mRNA発現量の定量を行いGluR2Q/R部位のRNA編集率との相関を検討した。さらに、ADAR2基質であるGluR2Q/R部位、GluR6Q/R部位、kv1.1 I/V部位の編集率を、ALS、及び正常対照の脊髄前角組織及び単一運動ニューロン組織において測定することにより、ALS運動ニューロンにおける酵素活性を検討した。その結果、前角組織での検討において、ADAR2 mRNA/GluR2 mRNA比率が、ALSでは正常対照に比し有意に低下していること、さらに、ALS脊髄前角組織ではADAR2 mRNA/GluR2 mRNA比率がGluR2 Q/R部位のRNA編集率と負の相関を弱いながらも持つことが明らかになった。これはADAR mRNA発現量がこの部位における酵素活性を規定する因子であることを示すが、正常対照運動ニューロンとの間にオーバーラップが見られ、酵素活性の調節因子が他に存在する可能性を示唆している。GluR6 Q/R部位、kv1.1 I/V部位の編集率は正常対照前角組織、運動ニューロン組織で、様々な値をとることが明らかになり、ALS前角組織での検討でも症例ごとにばらつきが大きいことが明らかになった。このことは、ADAR2活性は、mRNA発現量以外の基質特異的な修飾因子により調節されている可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death-causing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in SBMA patients or SOD1 transgenic rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-15
• [雑誌論文] ALSとAMPA受容体 (2006)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 河原行郎, 郭 伸
  • 雑誌名: 脳と神経 57 ページ: 585-598
  • NAID: 40006860404
• [雑誌論文] AMPA受容体サブユニットGluR2のRNA編集とALSにおける神経細胞死 (2006)
  • 著者名/発表者名: 西本祥仁, 日出山拓人, 河原行郎, 郭 伸
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 24 ページ: 222-225
• [雑誌論文] Novel splice variants of human ADAR2 mRNA : skipping of the exon encoding the dsRNA-binding domains, and multiple C-terminal splice sites (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Ito K, ItoM, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Gene 363 ページ: 193-201
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of the pyramidal tract segmented by diffusion tensor fractography : feasibility study in patients with amyotrophic lateral sclerosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Iwata NK, Masutani Y, Yoshida M, Abe O, Ugawa Y, Masumoto T, Mori H, Hayashi N, Kabasawa H, Kwak S, Takahashi S, Tsuji S, Ohtomo K
  • 雑誌名: Radiat Med 23 ページ: 195-199
• [雑誌論文] Excitotoxicity and ALS : What is unique about the AMPA receptors expressed on spinal motor neurons? (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Kwak S
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 6 ページ: 131-144
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症の分子病理〜病態と治療〜、 (2005)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 河原行郎, 郭 伸
  • 雑誌名: 最新医学 60 ページ: 1072-1080
  • NAID: 40006746066
• [雑誌論文] グルタミン酸受容体、イオノトロピック、AMPA2(GRIA2) (2005)
  • 著者名/発表者名: 西本祥仁, 日出山拓人, 郭 伸
  • 雑誌名: 生体の科学 56 ページ: 1072-1080
• [雑誌論文] ALSにおける分子生物学的変化-GluR2 RNA編集率の低下- (2005)
  • 著者名/発表者名: 西本祥仁, 日出山拓人, 河原行郎, 郭 伸
  • 雑誌名: 医学の歩み 215 ページ: 683-687
• [雑誌論文] II.各論-早期診断に有用な検査とその利用法-8.神経・筋疾患 (2005)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 郭 伸
  • 雑誌名: 日本内科学雑誌 94 ページ: 2552-2561
• [雑誌論文] ALSの運動ニューロン死とグルタミン酸受容体の分子変化 (2005)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 雑誌名: 臨床神経 984 ページ: 982-984
  • NAID: 10016918862
• [図書] 筋萎縮性側索硬化症、今日の治療指針2005年版(総編集:山口徹、北原光夫) (2005)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Huntington病、内科疾患診療マニュアル(富野康日己編) (2005)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 郭 伸
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 筋萎縮性側索硬化症、内科疾患診療マニュアル(富野康日己編) (2005)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 郭 伸
  • 出版者: 中外医学社