• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 17025017
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

岡澤 均  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)

研究期間 (年度) 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2005年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
キーワードポリグルタミン / 細胞死 / 核 / ストレス / シグナル / 神経変性
研究概要

本研究課題では、ポリグルタミン病の病的機構を、転写障害から始まる核ストレスの観点から明らかにすることにある。研究の基盤となる知見として、これまでに以下の知見を得た。先ず、RNAポリメラーゼIIの特異的な阻害剤として知られるアルファアマニチンによって転写を抑制すると神経細胞に極めて緩慢な細胞死が起きることが明らかになった。この非典型的細胞死は、形態学的には、アポトーシス、ネクローシス、あるいはオートファジーの特徴は見られなかった。すなわち、核クロマチンの濃縮、断片化はなくDNA fragmentationもなかった。カスパーゼ阻害薬もこの細胞死には効果がなかった。ネクローシスのようなミトコンドリア膨張や細胞膜の破たんなどの形態変化もなく、変わりに核周囲の細胞質に空胞の形成が認められた。この空胞はマーカー蛋白の検索から小胞体であると推定された。
次に、分子生物学的検索としてジーンチップを用いて、この細胞死に特異的な発現変化を示す分子をさがした。結果としてYAPがその候補として見つかった。驚いたことに、YAPには神経細胞に特異的に発現するアイソフォームがあり、これは細胞死を促進するp73の機能を阻害することがわかった。アポトーシスでは一般型のYAPがp73と協調して細胞死を促進するのに対して、転写抑制性細胞死の場合はYAPアイソフォームが発現して細胞死を遅らせていることが想像された。さらにポリグルタミン病の患者脳においてもp73の活性化が生じていた。これらの実験結果を総合すると、転写抑制がp73を介する核ストレスシグナルを起こしていることが推測される。
さらに、本年度は、転写障害が誘導する核ストレス分子のリン酸化などの変化を検討し、その詳細な情報を得た。

報告書

(1件)
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (6件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Transcriptional repression induces a slowly progressive atypical neuronal death associated with changes of YAP isoforms and p73.2006

    • 著者名/発表者名
      Hoshino M. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology 172

      ページ: 589-604

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Cystathionine b-synthetase, a key enzyme for homocysteine metabolism, is preferentially expressed in the radial glia/astrocyte lineage of developing mouse CNS.2005

    • 著者名/発表者名
      Enokido Y. et al.
    • 雑誌名

      FASEB Journal 19

      ページ: 1854-1856

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] PQBP-1 is expressed predominantly in the central nervous system during development.2005

    • 著者名/発表者名
      Qi Y.et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Neuroscience 22

      ページ: 1277-1286

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] PQBP-1 dysfunction induces cell death of neurons through mitochondrial stress.2005

    • 著者名/発表者名
      Marubuchi S. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 95

      ページ: 858-870

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Oct-3/4 repression accelerates differentiation of neural progenitor cells in vitro and in vivo.2004

    • 著者名/発表者名
      Okuda T. et al.
    • 雑誌名

      Molecular Brain Research 132

      ページ: 18-30

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Distinct aggregation and cell death patterns among different types of primary neurons induced by mutant huntingtin protein2004

    • 著者名/発表者名
      Tagawa K. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 89

      ページ: 974-987

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] Protein Misfolding, Aggregation and Conformational Diseases2006

    • 著者名/発表者名
      OKAZAWA H.
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      Academic/Plenum Press
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [産業財産権] Preventive or therapeutic agent for neurological disorder.2006

    • 発明者名
      OKAZAWA H.
    • 権利者名
      東京医科歯科大学
    • 出願年月日
      2006-01-19
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

URL: 

公開日: 2005-04-01   更新日: 2018-03-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi