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ニューロンにおける品質管理の遺伝学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 17025038
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関順天堂大学

研究代表者

小松 雅明  順天堂大学, 医学部, 助手 (90356254)

研究分担者 千葉 智樹  筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 教授 (00311423)
村田 茂穂  (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (20344070)
研究期間 (年度) 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2005年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
キーワードオートファジー / ユビキチン / 神経変性疾患 / 品質管理 / ノックアウトマウス
研究概要

パーキンソン病、ハンチントン舞踏病に代表される神経変性疾患は、ユビキチン・プロテアソームシステムの蛋白質分解異常による変性蛋白質の蓄積が発症原因と考えられている。最近、ユビキチン修飾システムの他に蛋白質分解に関与するユビキチン様修飾システムが相次いで同定された。その一つAtgシステムは、オートファジーというバルクな蛋白質分解経路に必須なシステムである。オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。しかしながら、申請者らは条件付きにオートファジーが不能となるマウス(Atg7^<Flox/Flox>)を作製、解析し、肝臓におけるオートファジー不能マウスが栄養飢餓時の蛋白質分解阻害のみならず定常状態においてもユビキチン陽性封入体や異常オルガネラの蓄積を引き起こすことを明らかにした(Komatsu et al.J.Cell Biol.,2005)。さらに、脳特異的オートファジー欠損マウスを作製し、そのマウスは反射異常、協調運動障害などの神経変性疾患様症状を示し、その神経細胞内には加齢と共にユビキチン陽性封入体が蓄積されること、大脳皮質や小脳顆粒層において神経細胞死が起こることを見いだした(Komatsu et al.Nature, in press)。これらのことは、オートファジーは栄養状態が十分に供給された状況にあっても恒常的に活動し、変性蛋白質の分解を行っていることを強く示唆する。今後、作製したAtg及び病態モデルマウスをもとに「神経における異常蛋白質除去機構」及び「神経変性疾患発症機構」の解明を目指す。

報告書

(1件)
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration2006

    • 著者名/発表者名
      Komatsu M et al.
    • 雑誌名

      Nature (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Solution structure and dynamics of Ufm1, a ubiquitin-fold modifier 12006

    • 著者名/発表者名
      Sasakawa H et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Excess peroxisomes are degraded by autophagic machinery in mammals2006

    • 著者名/発表者名
      Iwata JI et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 281・7

      ページ: 4035-4041

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Phosphatidylserine in addition to phosphatidylethanolamine is an in vitro target of the mammalian Atg8 modifiers, LC3, GABARAP and GATE-162006

    • 著者名/発表者名
      Sou YS et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 281・6

      ページ: 3017-3024

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The Crystal Structure of Human Atg4b, a Processing and De-conjugating Enzyme for Autophagosome-forming Modifiers2005

    • 著者名/発表者名
      Kumanomidou T et al.
    • 雑誌名

      Journal of Molecular Biology 355・4

      ページ: 612-618

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice2005

    • 著者名/発表者名
      Komatsu M et al.
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology 169・3

      ページ: 425-434

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2018-03-28  

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