神経変性における蛋白凝集機構の解析

• 研究課題/領域番号: 17025044
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 貫名 信行 独立行政法人理化学研究所, 構造神経病理研究チーム, チームリーダー (10134595)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 115,000千円 (直接経費: 115,000千円); 2009年度: 22,500千円 (直接経費: 22,500千円); 2008年度: 22,500千円 (直接経費: 22,500千円); 2007年度: 22,500千円 (直接経費: 22,500千円); 2006年度: 22,500千円 (直接経費: 22,500千円); 2005年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円)
• キーワード: 分子神経病理学 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 凝集体結合蛋白質 / シャペロン / プロテアソーム / ハンチントン病 / ポリグルタミン / 凝集体 / 凝集体結合蛋白 / ナトリウムチャネルβ4サブユニット / 転写調節障害 / RNA結合蛋白 / クロスシード / 転写因子 / ショウジョウバエ / RNAi / beta4 subunit

研究概要

「神経変性における蛋白凝集機構の解析」というテーマのもと凝集体形成とそのポリグルタミン病病態への影響に関わる因子を凝集体結合蛋白質の同定を通して明らかにした。また凝集体形成を制御する薬剤の標的分子などを明らかにすることで形成・分解に関与する分子を同定することができた。この方向のアプローチは今後の治療開発にとって重要である。さらに新たに異常蛋白質を特異的に分解する遺伝子治療を開発することができ、その病態改善効果から、異常蛋白質の凝集の病態における重要性を明らかにできた。

研究成果

• [雑誌論文] Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bauer, P.O., Goswami, A., Wong, H.K., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., Miyazaki, H., Matsumoto, G., Kino, Y., Nagai, Y., Nukina, N.
  • 雑誌名: Nat. Biotechnol. 28 ページ: 256-263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant huntingtin fragment selectively suppresses Brn-2 POU domain transcription factor to mediate hypothalamic cell dysfunction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Miyazaki, H., Kurosawa, M., Furukawa, Y., Yamada, M., Nukina, N.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNAi screening in Drosophila cells identifies new modifiers of mutant huntingtin aggregation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Doumanis, J., Wada, K., Kino, Y., Moore, A.W., Nukina, N.
  • 雑誌名: PLoS One 4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-seeding fibrillation of Q/N-rich proteins offers new pathomechanism of polyglutamine diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y., Kaneko, K., Matsumoto, G., Kurosawa, M., Nukina, N.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 29 ページ: 5153-5162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of rho kinases enhances the degradation of mutant huntingtin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Bauer, P.O., Wong, H.K., Oyama, F., Goswami, A., Okuno, M., Kino, Y., Miyazaki, H., Nukina, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 13153-13164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-seeding fibrillation of Q/N-rich proteins offers new pathomechanism of polyglutamine diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y.et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 29 ページ: 5153-5162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of rho kinases enhances the degradation of mutant huntingtin (2009)
  • 著者名/発表者名: Bauer, P.O.et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 13153-13164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking acid-sensing ion channel 1 alleviates Huntington's disease pathology via an ubiquitin-proteasome system-dependent mechanism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wong, H.K., Bauer, P.O., Kurosawa, M., Goswami, A., Washizu, C., Machida, Y., Tosaki, A., Yamada, M., Knopfel, T., Nakamura, T., Nukina, N.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 17 ページ: 3223-3235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant Huntingtin reduces HSP70 expression through the sequestration of NF-Y transcription factor. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Miyazaki, H., Oyama, F., Kurosawa, M., Washizu, C., Doi, H., Nukina, N.
  • 雑誌名: EMBO J. 27 ページ: 827-839
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA-binding protein TLS is a major nuclear aggregate-interacting protein in huntingtin exon 1 with expanded polyglutamine-expressing cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Doi, H., Okamura, K., Bauer, P.O., Furukawa, Y., Shimizu, H., Kurosawa, M., Machida, Y., Miyazaki, H., Mitsui, K., Kuroiwa, Y., Nukina, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 6489-6500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking acid-sensing ion channel l alleviates Huntington's disease pathology via ubiquitin-proteasome system-dependent mechanism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wong, H. K., et al.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 17 ページ: 3223-3235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant Huntingtin reduces HSP70 expression through the sequestration of NF-Y transcription factor. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 27 ページ: 827-839
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA-binding protein TLS is a major nuclear aggregate-interacting protein in huntingtin exon l with expanded polyglutamine-expressing cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Doi, H., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 6489-6500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium channel beta4 subunit: down-regulation and possible involvement in neuritic degeneration in Huntington's disease transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oyama, F., Miyazaki, H., Sakamoto, N., Becquet, C., Machida, Y., Kaneko, K., Uchikawa, C., Suzuki, T., Kurosawa, M., Ikeda, T., Tamaoka, A., Sakurai, T., Nukina, N.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 98 ページ: 518-529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of expanded polyglutamine proteins suppresses the activation of transcription factor NF-kB. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goswami, A. et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 37017-37024
• [雑誌論文] Expanded polyglutamines impair synaptic transmission and ubiquitin-proteasome system in Caenorhabditis elegans. (2006)
  • 著者名/発表者名: Khan, L.A.et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 98 ページ: 576-587
• [雑誌論文] Sodium channel beta4 subunit : down-regulation and possible involvement in neuritic degeneration in Huntington's disease transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oyama, F. et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 98 ページ: 518-529
• [雑誌論文] rAAV-mediated shRNA ameliorated neuropathology in Huntington disease model mouse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Machida, Y. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 343 ページ: 190-197
• [雑誌論文] Curcumin enhances the polyglutamine-expanded truncated N-terminal huntingtin-induced cell death by promoting proteasomal malfunction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dikshit, P. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 342 ページ: 1323-1328
• [雑誌論文] Chromogranin-mediated secretion of mutant superoxide dismutase proteins linked to amyotrophic lateral sclerosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Urushitani, M. et al.
  • 雑誌名: Nat Neurosci 9 ページ: 108-118
• [雑誌論文] Increased susceptibility of cytoplasmic over nuclear polyglutamine aggregates to autophagic degradation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwata, A. et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 102 ページ: 13135-13140
• [雑誌論文] Dynamic expression of Hsp27 in the presence of mutant ataxin-3. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chang, W.H.et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 336 ページ: 258-267
• [雑誌論文] Decreased expression of hypothalamic neuropeptides in Huntington disease transgenic mice with expanded polyglutamine-EGFP fluorescent aggregates. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kotliarova, S. et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 93 ページ: 641-653
• [雑誌論文] beta Subunits of voltage-gated sodium channels are novel substrates of beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme (BACE1) and gamma-secretase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wong, H.K.et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 23009-23017
• [雑誌論文] Co-chaperone CHIP associates with expanded polyglutamine protein and promotes their degradation by proteasomes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jana, N.R.et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 11635-11640
• [雑誌論文] Novel gene therapy for polyglutamine diseases to degrade selectively the pathogenic protein
  • 著者名/発表者名: Bauer, P.O.et al.
  • 雑誌名: Nat.Biotech. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant Huntingtin reduces HSP70 expression through the sequestration of NF-Y transcription factor.
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., et. al.
  • 雑誌名: Embo J (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic impairment of autophagy intensifies expanded polyglutamine toxicity in Caenorhabditis elegans. Biochem Biophys Res Commun (2008).
  • 著者名/発表者名: Khan, L. A., et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commmun (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA-binding protein TLS is a major nuclear aggregate-interacting protein in Huntingtin exon 1 with expanded polyglutamine-exppressing cells.
  • 著者名/発表者名: Doi, H., et. al.
  • 雑誌名: J Biol Chem (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] New strategy for the treatment of polyglutamine diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N.
  • 学会等名: International Conference "Protein folding and neurodegenerative disease"
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Amelioration of the pathological processes related to Huntington disease by targeting the mutant huntingtin to chaperone-mediated autophagy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N., Bauer, P.O., Wong, H.K., Goswami, A., Miyazaki, H., Kurosawa, M., Yamada, M., Matsumoto, G.
  • 学会等名: 38th Annual Meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience 2008)
  • 発表場所: Washington, USA
• [学会発表] Amelioration of the pathological processes related to Huntington disease by targeting the mutant huntingtin to chaperone-mediated autophagy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N., et al.
  • 学会等名: 38^<th> Annual Meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience2008)
  • 発表場所: Washington, USA
• [学会発表] Amiloride and its derivative ameliorate Huntington's disease pathological processes via an ubiquitin proteasome system-dependent mechanism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wong, H. K., et. al.
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Identification of aggregate interacting proteins in the polyglutamine diseases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N., Doi, H., Yamanaka, T., Kino, Y., Furukawa, Y.
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience 2006)
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [備考]
  • URL: http://www.brain.riken.jp/jp/n_nukina.html
• [備考]
  • URL: http://www.togo-nou.nips.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.togo-nou.nips.ac.jp/