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β2-ミクログロブリンアミロイド線維形成・沈着の分子機構解明

研究課題

研究課題/領域番号 17028017
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関福井大学

研究代表者

内木 宏延  福井大学, 医学部, 教授 (10227704)

研究分担者 長谷川 一浩  福井大学, 医学部, 助手 (60324159)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
2006年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2005年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
キーワードアミロイド線維 / β2-ミクログロブリン / 透析アミロイド症 / 分子間相互作用 / 脂質 / 変性中間体 / リゾリン脂質 / 超音波 / 核形成
研究概要

長期血液透析患者の骨関節組織に沈着するβ2-ミクログロブリン(β2-m)アミロイド線維は、従来試験管内ではpH2.5という酸1生域でしか伸長せず、中性pHでは脱重合していた。最近、特定の生体分子群がβ2-mアミロイド線維(fAβ2M)に特異的に結合し線維を安定化させること、臨界ミセル濃度程度のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)が中性pH域でβ2-mの立体構造を部分的に変化させ、線維伸長を引き起こす事を解明した。本研究では、SDSと同様の効果を有する生体分子を探索し、生体内線維形成機序を解明する事、及び線維形成を阻害・不安定化させる有機化合物を探索し、治療薬開発への糸口をつかむ事を目指す。これにより、病態解明の進展と、新たな治療戦略の構築が期待できる。本年度の成果は下記の通りである。
1.SDSに類似した構造を持つ生体分子である各種リゾリン脂質のfAβ2M伸長効果を、脂肪酸炭素数と親水基について系統的に解析した結果、マイナスに荷電した親水基を持っリゾフォスファチジン酸とリゾフォスファチジルグリセロールは、fAβ2Mの伸長促進効果を示すことを確認した。また、ラウリン酸、オレイン酸など一部の遊離脂肪酸にも線維伸長促進効果があることを見出した。
2.透析患者から抽出したアミロイド線維を核として、線維がSDSの添加により中性pH溶液中で伸長することを示し、生体のアミロイド中にSDS型のシードが含まれていることを確認した。また、SDS型と酸性pH環境下で伸長する線維の立体構造が異なっている可能性があることを赤外吸収スペクトル法などにより示した。
3.ポリフェノール類などの有機化合物を試験管内線維伸長反応系に添加し、線維伸長の阻害能を探索した。チオフラビンT蛍光法、電気泳動法などにより、阻害活性を示す物質を見出した。

報告書

(2件)
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (28件)

  • [雑誌論文] Inhibitors of amyloid β-protein aggregation mediated by GM1-containing raft-like membranes.2007

    • 著者名/発表者名
      Matsuzaki, K. et al.
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta 1768(l)

      ページ: 122-130

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies patients enhances α-synuclein fibril formation in vitro.2007

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Exp. Neurol. 203(2)

      ページ: 579-583

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The anti-amyloidogenic effect is exerted against Alzheimer's β-amyloid fibrils in vitro by preferential and reversible binding of flavonoids to the amyloid fibril structure.2007

    • 著者名/発表者名
      Hirohata, M. et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry 46(7)

      ページ: 1888-1899

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Flow-induced alignment of amyloid protofilaments revealed by linear dichroism.2007

    • 著者名/発表者名
      Adachi, R. et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 282(12)

      ページ: 8978-8983

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Heat-triggered conversion of protofibrils into mature amyloid fibrils of β_2-microglobulin.2007

    • 著者名/発表者名
      Sasahara, K. et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry 46(11)

      ページ: 3286-3293

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Anti-amyloidogenic effects of antioxidants : Implications for the prevention and therapeutics of Alzheimer's disease.2006

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta 1762(6)

      ページ: 575-586

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Seeding-dependent propagation and maturation of β_2-microglobulin amyloid fibrils under high pressure.2006

    • 著者名/発表者名
      Chatani, E. et al.
    • 雑誌名

      J. Mol. Biol. 359(4)

      ページ: 1086-1096

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Exothermic effects observed upon heating of β_2-microglobulin monomers in the presence of amyloid seeds.2006

    • 著者名/発表者名
      Sasahara, K. et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry 45(29)

      ページ: 8760-8769

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Conformation of amyloid fibrils of β_2-microglobulin probed by tryptophan mutagenesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Kihara, M. et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 281(41)

      ページ: 31061-31069

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Mechanism by which the amyloid-like fibrils of a β_2-microglobulin fragment are induced by fluorine-substituted alcohols.2006

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi, KI. et al.
    • 雑誌名

      J. Mol. Biol. 363(1)

      ページ: 279-288

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Blood-borne factors inhibit Alzheimer's β-amyloid fibril formation in vitro.2006

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Exp. Neurol. 202(1)

      ページ: 125-132

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Real-time and single fibril observation of the formation of amyloid β spherulitic structures.2006

    • 著者名/発表者名
      Ban, T.et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 281(44)

      ページ: 33677-33683

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] 3D structure of amyloid protofilaments of β_2-microglobulin fragment probed by solid-state NMR.2006

    • 著者名/発表者名
      Iwata, K. et al.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103(48)

      ページ: 18119-18124

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The development of preventives and therapeutics for Alzheimer's disease that inhibit the formation of β-amyloid fibrils (fAβ), as well as destabilize preformed fAβ.2006

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Curr. Pharm. Des. 12(33)

      ページ: 4357-4375

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Anti-Parkinsonian agents have anti-amyloidogenic activity for Alzheimer's β-amyloid fibrils in vitro.2006

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Neurochem.Int. 48(4)

      ページ: 275-285

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Transmission of amyloidosis in offspring of mice with AApoAII amyloidosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Korenaga, T. et al.
    • 雑誌名

      Am.J.Pathol. 168(3)

      ページ: 898-906

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Preformed β-amyloid fibrils are destabilized by coenzyme Q_<10> in vitro.2005

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 330(1)

      ページ: 111-116

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Nuclear magnetic resonance characterization of the refolding intermediate of β_2-microglobulin trapped by non-native prolyl peptide bond.2005

    • 著者名/発表者名
      Kameda, A. et al.
    • 雑誌名

      J.Mol.Biol. 348(2)

      ページ: 383-397

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Structural model of the amyloid fibril formed by β_2-microglobulin #21-31 fragment based on vibrational spectroscopy.2005

    • 著者名/発表者名
      Hiramatsu, H. et al.
    • 雑誌名

      J.Am.Chem.Soc. 127(22)

      ページ: 7988-7989

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Ultrasonication-induced amyloid fibril formation of β_2-microglobulin.2005

    • 著者名/発表者名
      Ohhashi, Y. et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280(38)

      ページ: 32843-32848

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Kinetically controlled thermal response of β_2-microglobulin amyloid fibrils.2005

    • 著者名/発表者名
      Sasahara, K. et al.
    • 雑誌名

      J.Mol.Biol. 352(3)

      ページ: 700-711

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Main-chain dominated amyloid structures demonstrated by the effect of high pressure.2005

    • 著者名/発表者名
      Chatani, E. et al.
    • 雑誌名

      J.Mol.Biol. 352(4)

      ページ: 941-951

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Seeding-dependent propagation and maturation of amyloid fibril conformation.2005

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi, KI. et al.
    • 雑誌名

      J.Mol.Biol. 352(4)

      ページ: 952-960

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Cerebrospinal fluid of Alzheimer patients promotes β-amyloid fibril formation in vitro.2005

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Neurobiol.Dis. 20(2)

      ページ: 233-240

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Kinetic analysis of the polymerization and depolymerization of β_2-microglobulin-related amyloid fibrils in vitro.2005

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, S. et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta. 1753(1)

      ページ: 34-43

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Structural studies reveal that the diverse morphology of β_2-microglobulin aggregates is a reflection of different molecular architectures.2005

    • 著者名/発表者名
      Kardos, J. et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta. 1753(1)

      ページ: 108-120

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Non-steroidal anti-inflammatory drugs have anti-amyloidogenic effects for Alzheimer's β-amyloid fibrils in vitro.2005

    • 著者名/発表者名
      Hirohata, M. et al.
    • 雑誌名

      Neuropharmacology 49(7)

      ページ: 1088-1099

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] αB-crystallin, a small heat-shock protein, prevents the amyloid fibril growth of an amyloid β-peptide and β2-microglobulin.2005

    • 著者名/発表者名
      Raman, B. et al.
    • 雑誌名

      Biochem.J. 392(Pt3)

      ページ: 573-581

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2018-03-28  

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