研究課題
特定領域研究
我々の研究グループは、神経変性疾患発症機構における小胞体(ER)ストレスの意義を検討することを目的に研究を進めた。その研究成果として、(1)孤発性アルツハイマー病(AD)発症機構において、低酸素、金属負荷、などにより誘導されるHMGA1a蛋白質が異常スプライシングを誘導し、プレセニリン2バリアント(PS2V)の発現を誘導すること。さらには、このPS2Vにより誘導されるERストレス脆弱性が神経細胞死を促進することを報告した。さらには、この異常スプライシング機構を抑制するために作成したdecoy配列により細胞死が抑制されることから、新たな孤発性AD治療法の可能性を示した。また、(2)筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子であるSOD1変異体に注目し検討を行ったところ、L84V型のSOD1変異体(mtL84V)は細胞質内での断片化されたERが取り込まれている凝集塊形成が促進していることを示した。このことは、ALS発症過程においてもER機能 瘧Qが大きな役割を果たしている可能性を示している。さらに我々は、ADで認められる細胞死にcaspase-4活性化が関与していることを報告し、家族性ADの原因遺伝子が発現する細胞ではERストレス下でのcaspase-4の早期活性化が起こることを明らかとした。前述したmtL84Vにおいてもcaspase-4がERストレス下で早期誘導されることから、ALS発症機構においてもERストレス脆弱性による神経細胞死の促進が関与している可能性を示した。また、(3)ERストレス下で活性化されるcaspase-4がcaspase-9,caspse-3の上流に存在し、ミトコンドリア経路を介さずに、これら因子群を活性化することで細胞死を誘導することを示した。また、caspase-4の活性についてはCaホメオスターシスの異常が重要な役割を示すことを示した。これらの研究はADのみならず、広く神経変性疾患にERストレスが関与している可能性、さらには神経変性疾患における新たな治療法へのアプローチを示すものとなった。
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